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Medizin

25. November 2020 Hämatologie: Innovative Therapien beim MDS und MM

Neue innovative Substanzen erweitern die Therapieoptionen bei Entitäten mit großem medizinischen Bedarf. Bei einem Industriesymposium im Rahmen der DGHO-Jahrestagung wiesen Prof. Dr. Aristoteles Giagounidis, Düsseldorf, auf Luspatercept beim Niedrigrisiko-Myelodysplastischen Syndrom (MDS) und Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, auf neue Zielantigen BCMA (B-Cell Maturation Antigen)-gerichtete Therapiestrategien beim multiplen Myelom (MM) hin.
Bei der Behandlung des MDS ist eine umfassende Diagnostik und Risikostratifizierung essenziell für die Auswahl der geeigneten Therapie. Die zulassungsrelevante Gruppe der Niedrigrisiko-MDS umfasst die kompletten IPSS-R-Risikogruppen „sehr niedrig“, „niedrig“ und „intermediär“. Im Vordergrund steht bei dieser Patientengruppe die Behandlung der Anämie. Die Substitution von Erythrozytenkonzentraten führt zu einem schnellen Hb-Anstieg, birgt aber diverse akute und chronische Risiken, wie transfusionsbedingte Reaktionen oder die Eisenüberladung. Für die Lebensqualität bedeuten die Transfusionen eine Einschränkung aufgrund von psychosozialen Belastungen oder Schwankungen im Hb-Wert. Epoetin alfa wird bei einem Serum-Epo-Wert ≥ 200U/l nicht mehr angewendet, da seltener ein Ansprechen zu erwarten ist. Für Patienten mit ESA/EPO-Versagen besteht ein hoher medizinischer Bedarf, insbesondere bei Patienten mit Ringsideroblasten, die insgesamt ein nur kurzes Ansprechen zeigen. Mit Luspatercept wurde ein Erythrozyten-Reifungs-Aktivator (ERA) entwickelt, der die Reifung von Erythrozyten in der späten Phase unterstützt. EPO stimuliert hingegen erythroide Vorläuferzellen.

In der randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie MEDALIST erhielten transfusionsabhängige MDS-Patienten mit Ringsideroblasten 2:1-randomisiert Luspatercept oder Placebo. Eine Transfusionsunabhängigkeit über eine Dauer ≥ 8 Wochen in den Wochen 1-24 (primärer Endpunkt) wurde bei 38% der Patienten im Luspatercept-Arm und 13% der Patienten im Placebo-Arm beobachtet (p<0,001). Interessant war dabei, dass ein wiederholtes Ansprechen möglich ist, erklärte Giagounidis. So sprachen 15% der Patienten zweimal und 8,5% dreimal oder häufiger auf Luspatercept an. Der sekundäre Endpunkt "Transfusionsunabhängigkeit über mindestens 12 Wochen“ wurde innerhalb der ersten 24 bei 28% versus 8% und 48 Wochen bei 33% versus 12% der Patienten unter Luspatercept bzw. Placebo erreicht. In einer Subgruppenanalyse wurde gezeigt, dass Patienten, die 4-6 Bluttransfusionen innerhalb von 8 Wochen erhalten hatten, und Patienten mit einer besonders hohen Blättchenzahl von > 400 x 109/l besonders gut von Luspatercept profitierten. Bei einem Abfall der Blättchenzahl unter 100 x 109/l war ein Ansprechen hingegen weniger wahrscheinlich.

BCMA-gerichtete Therapien beim MM

In der Therapie des MM wurde mit immunmodulierenzen Substanzen (IMiDs) und Proteasominhibitoren (PIs) in der Induktion, CD38-Antikörpern bei älteren Patienten und der IMiD-Erhaltungstherapie eine Verlängerung des therapiefreien Intervalls nach Erstlinientherapie auf 7-10 Jahre erreicht. Auch für das frühe Rezidiv wurden gute neue Ansätze entwickelt. Ein hoher medizinischer Bedarf besteht für Patienten mit fortgeschrittenem MM. Patienten mit Penta-refraktärer Erkrankung haben eine Lebenserwartung von median gerade einmal 5,2 Monaten, bemerkte Einsele. Ein wichtiges neues Zielantigen ist das BCMA, das spezifisch auf Plasma- und Myelomzellen exprimiert wird und für die Reifung und Differenzierung von B-Zellen verantwortlich ist. Beim multiplen Myelom fördert BCMA das Zellwachstum, die Chemoresistenz und die Immunsuppression im Mikromilieu des Knochenmarks. BCMA wird auf Myelomzellen häufiger exprimiert als auf benignen Plasmazellen. Im Verlauf der Myelom-Erkrankung steigt die BCMA-Expression an. Es gibt diverse Angriffsoptionen auf die neue Zielstruktur BCMA: das Immunkonjugat, der T-Zell-Engager (BiTE) und die chimäre Antigen-Rezeptor-T-Zelle (CAR-T-Zelle).

Die wahrscheinlich wirksamste Therapieoption beim MM seien die CAR-T-Zellen, so Einsele. Die am weitesten fortgeschrittene BCMA-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie ist Idecabtagen-Vicleucel (Ide-Cel), die wahrscheinlich im nächsten Jahr in Europa zugelassen wird. Die zugrundeliegende Phase-II-Studie KarMMa schloss 128 intensiv vorbehandelte Myelompatienten ein. Ein Ansprechen wurde in der höchsten Dosisstufe bei 82% der Patienten gesehen, mit einer kompletten Remission bei 40% der Patienten. Erfreulicherweise wurden nur in wenigen Fällen schwere Toxizitäten beobachtet, bemerkte Einsele. Eine Optimierung der CAR-T-Zell-Therapie durch Verbesserung der Persistenz der CAR T-Zellen wurde bei Orvacabtagene Autoleucel (Orva-Cel) umgesetzt. In der Phase-I/II-Studie EVOLVE wurden bereits hohe Ansprechraten erreicht.







 

Dr. Ine Schmale

Quelle: Industriesymposium „Hämatologie innovativ“, DGHO, 10.10.2020; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb


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