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17. März 2021

CAR-T-Zelltherapie – neue Behandlungsmöglichkeiten der Immunonkologie

CAR-T-Zelltherapie – neue Behandlungsmöglichkeiten der Immunonkologie
© Kateryna_Kon - stock.adobe.com

CAR-T-Zellen sind modifizierte T-Zellen, die gegenwärtig zur Behandlung bestimmter Leukämien und Lymphome zugelassen sind. Das Besondere an der Therapie ist, dass die T-Zellen dem jeweiligen Patienten entnommen werden, dann verändert und wieder als Infusion gegeben (reinfundiert) werden.

Die innovative Therapieform vereint die Charakteristika der Immun-, Zell- und Gentherapie und bietet neben Operation, Bestrahlung, Chemotherapie und zielgerichteten Therapien neue Therapiemöglichkeiten aus dem Bereich der Immunonkologie (1).

Die Abkürzung CAR-T-Zellen steht für „Chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen“. T-Zellen sind Immunzellen, die prinzipiell Tumorzellen anhand sogenannter Tumorantigene auf deren Oberfläche erkennen und abtöten können. Diesen Angriffen entgehen die malignen (bösartigen) Zellen allerdings häufig durch sogenannte Escape-Mechanismen, indem sie beispielswiese Moleküle, wie HLA-Antigene (human leukocyte antigens) auf ihrer Oberfläche löschen, die für die Erkennung durch Immunzellen nötig wären. Chimäre Antigenrezeptoren (CAR) sind synthetische Rezeptoren, die außerhalb des Patienten in seine Zellen mithilfe gentechnologischer Verfahren eingebracht werden. Die veränderten Zellen werden im Anschluss daran in den Körper des Patienten zurückgegeben und können nun das Erkennen der Krebszellen durch das Immunsystem verbessern (2).

Hierbei können allerdings nur solche CAR-T-Zellen zum Einsatz kommen, die gegen bekannte und speziell auf Tumorzellen vorhandene Strukturen (Tumorantigene) gerichtet sind, weil sich nur dann die Schädigung gesunder Körperzellen minimieren lässt. So ist die Methode bisher auf bestimmte Krebserkrankungen beschränkt, auch wenn am Prinzip der CAR-T-Zellen schon seit vielen Jahren geforscht wird. Seit 2018 sind zwei gegen das B-Zell-Antigen CD19 gerichtete Präparationen in Europa zugelassen worden: Tisagenlecleucel bei Kindern und Erwachsenen (bis 25 Jahre) mit akuter lymphatischer Leukämie der B-Zellreihe (B-ALL) und Axicabtagen-Ciloleucel bei rezidiviertem bzw. refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) bzw. primär mediastinalem großzelligen B-Zell-Lymphom (PMBCL), beides sind aggressive B-Zell-Lymphome, umgangssprachlich Lymphdrüsenkrebs (1).

Bei malignen Erkrankungen des blutbildenden Systems (umgangssprachlich „Blutkrebs“) sind frühe Vorstufe der zu den Immunzellen zählenden Lymphozyten bösartig verändert und vermehren sich unkontrolliert. Die langfristigen Heilungsraten liegen derzeit für Lymphom-Patienten bei etwa 30% und für Leukämie-Patienten bei 50 bis 70% (3).


WIe funktioniert eine CAR-T-Zell-Therapie?

Eine CAR-T-Zell-Therapie umfasst mehrere Schritte. Zu Beginn werden in einer sogenannten Leukapherese weiße Blutzellen (Leukozyten), insbesondere T-Zellen, des Patienten gewonnen. Diese werden mithilfe eines gentechnologischen Vehikels mit dem Gen des Chimären Antigenrezeptors (CAR) bestückt. Die Zellen sind daraufhin in der Lage, den CAR selbst zu produzieren und eine Immunantwort zu aktivieren. Bevor die veränderten Zellen in den Patienten zurückgegeben werden, erhält der Patient noch eine Chemotherapie zur Konditionierung, um möglichst viele Krebszellen abzutöten und das Anwachsen der neuen Zellen zu begünstigen. Im Anschluss daran werden die CAR-T-Zellen dem Patienten in einer Infusion zurückgegeben, damit sich diese im Körper vermehren und langfristig einen Schutz gegen die Krebszellen bieten (4, 5).
 

Wirkung und Nebenwirkung sind eng verknüpft

Der WIrkmechanismus ist kompliziert: Wenn eine CAR-T-Zelle an eine CD19-tragende Tumorzelle bindet, werden ko-stimulatorische Moleküle (CD28 und CD3-ζ) und Signalkaskaden in Gang gesetzt, welche die Aktivierung und Vermehrung der T-Zellen fördern und zur Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Diese entzündungsfördernden Mediatoren unterstützen die anti-tumorale Wirkung. Beide zugelassenen CAR-T-Zell-Therapien nutzen einen CD19-spezifischen CAR gegen das Molekül CD19 auf malignen B-Lymphozyten. Weil dieses Molekül aber in gewissem Maße auch auf normalen, noch nicht veränderten B-Zellen des Patienten vorkommt, kann die Therapie auch von Nebenwirkungen begleitet sein.

Die Rate der intensivpflichtigen Patienten zeigte sich bisher deutlich niedriger, als anfangs erwartet. Die Nebenwirkungen können von Fieber, Übelkeit Kopfschmerzen, Zittern, neurologischen Komplikationen sowie Sprachstörungen (Aphasie) und Gehirnödem bis hin zum Versterben des Patienten reichen. Besonders im Auge zu behalten ist das Auftreten eines Zytokinfreisetzungssyndroms (CRS, cytokine release syndrome, Zytokinsturm), bei dem es zu einer systemischen, den ganzen Körper umfassenden Entzündungsreaktion kommt (1, 3).
 

Herausforderungen für die Entwicklung und Herstellung

Eine CAR-T-Zelltherapie ist auf den einzelnen Patienten individuell zugeschnitten. Sie folgt festen Kriterien und Qualifizierungsschritten und wird nur von bestimmten Zentren unter strengen Richtlinien und Qualitätsanforderungen der GMP (Good Manufacturing Practice) hergestellt. Dabei müssen die Vorgaben der Fachinformationen und der Risiko-Management-Pläne des zugelassenen Produkts beachtet werden. Für die CAR-T-Zelltherapie stehen in Deutschland derzeit 26 Therapiezentren zur Verfügung, die mit pharmazeutischen Unternehmen hinsichtlich der CAR-T-Zellen kooperieren. Behandelt wurden bis 2020 bereits mehr als 300 Patienten, bei denen sich die Produkte als wirksam und sicher, allerdings auch sehr aufwendig und teuer erwiesen (3).

Neben den vorhandenen, CD19-basierten CAR-T-Zell-Produkten wird an einer ganzen Reihe weiterer CAR-Konstrukte mit verschiedensten Zielantigenen geforscht und einige bereits in klinischen Studien bei hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren getestet. Im Rahmen der Zulassung werden sie von den Zulassungsbehörden (Europäische Arzneimittel-Agentur, EMA) geprüft und als Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) bewertet (4). Die CAR-T-Zelltherapie eröffnen neuer Möglichkeiten für eine gezielte Immuntherapie maligner Erkrankungen (4).

Red. journalonko.de (eg)

Literatur:

(1) Brücklein et al. CAR-T Zellen: Management von Nebenwirkungen,Oncopedia Leitlinien, DGHO, Juni 2020
(2) Müller, M. CAR-T-Zell-Therapie, Wirkprinzip, Indikationen, Produkte, Einschätzung für die klinische Praxis. Schweizer Zeitschrift für Onkologie, 1/2020
(3) Versorgung mit CAR-T-Zellen in Deutschland, Pressemitteilung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. 5. August 2020
(4) CAR-T-Zell-Therapien gegen Krebs. Verband der forschenden Pharma-Unternehmen (Vfa-bio), 17. September 2019
(5) So funktioniert die CAR-T-Zell-Therapie, Krebsinformationsdienst


 

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