Primäre und sekundäre Immundefekte

Aktualisiert am: 03.06.2022Erstveröffentlichung: 09.11.2018

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Das menschliche Immunsystem ist ein hochkomplexer Verteidigungsmechanismus, der gezielt Krankheitserreger wie Viren und Bakterien erkennt und bekämpft. Dieses System kann an verschiedenen Stellen gestört sein. Liegt ein solcher Defekt vor, spricht man von einem Immundefekt. Betroffene weisen eine Immunschwäche auf, das heißt, sie sind anfälliger für Infektionskrankheiten und leiden häufig an wiederkehrenden Infektionen, die länger und schwerer verlaufen als bei gesunden Menschen. Während primäre Immundefekte angeborene, seltene Erkrankungen darstellen, entwickeln sich sekundäre Immundefekte im Laufe des Lebens und sind besonders relevant im onkologischen und hämatologischen Kontext. Sie entstehen als Folge von Grunderkrankungen oder therapeutischen Interventionen und betreffen eine deutlich größere Patientenpopulation mit erheblicher klinischer Relevanz [1-3].

Was ist ein Immundefekt?

Ein Immundefekt ist eine Störung oder ein Defekt im Immunsystem, die zu einer erhöhten Infektionsanfälligkeit führt. Die Ursachen für einen Immundefekt sind sehr unterschiedlich. Grundlegend wird jedoch zwischen primären und sekundären Immundefekten unterschieden [2, 3].

Primäre Immundefekte (auch primäre Immunstörungen, primäre Immundefizienz) sind vererbbar und somit angeboren. Sie umfassen mehr als 340 seltene Erkrankungen mit genetischer Ursache, bei denen ein Teil des körpereigenen Immunsystems fehlt oder eine Fehlfunktion aufweist. Die wichtigsten Kategorien umfassen Antikörpermangel, kombinierte T- und B-Zell-Defekte, Störungen der Immunregulation, Defekte der Phagozytenzahl und Komplementdefekte [2].

Sekundäre Immundefekte (SID) entstehen als Folge verschiedener Grunderkrankungen oder therapeutischer Interventionen und sind nicht angeboren. Besonders in der Onkologie spielen sie eine zentrale Rolle, da sowohl die malignen Erkrankungen selbst als auch deren Behandlung das Immunsystem erheblich beeinträchtigen können [3-5].

Sekundäre Immundefekte: Pathophysiologie und klinische Relevanz

Epidemiologie und Prävalenz

Die Häufigkeit und Ausprägung sekundärer Immundefekte variiert erheblich je nach zugrundeliegender Erkrankung, angewandter Therapie und Krankheitsstadium [6].

Bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und multiplem Myelom (MM) als den häufigsten hämatologischen Erkrankungen mit ausgeprägter Immunsuppression zeigt sich eine besonders hohe Prävalenz sekundärer Immundefekte. Die Hypogammaglobulinämie tritt bei etwa 25% der neu diagnostizierten CLL-Patient:innen und bei etwa 80-90% der MM-Patient:innen zum Zeitpunkt der Erstdiagnose auf, was die erhebliche klinische Relevanz dieser Komplikation unterstreicht. Die systematische Erfassung immunologischer Parameter in klinischen Studien ist jedoch oft unzureichend, was zu einer wahrscheinlichen Unterschätzung der tatsächlichen Prävalenz führt [7-9].

Mechanismen therapieassoziierter Immundefekte

Die Pathophysiologie sekundärer Immundefekte bei hämatologischen Malignomen umfasst verschiedene therapieinduzierte Mechanismen, die zu einer Beeinträchtigung der Immunfunktion führen [4, 10]:

Therapieinduzierte Mechanismen:

• Anti-CD20-Antikörper: Führen zu einer langanhaltenden B-Zell-Depletion, weshalb mindestens 9 Monate bis zur Vakzinierung gewartet werden sollte.

• BTK-Inhibitoren: Ibrutinib hemmt irreversibel die Bruton-Tyrosinkinase (BTK) und damit den BTK-vermittelten B-Zellrezeptor-Signalweg, was die B-Zell-Funktion beeinträchtigt.

• CAR-T-Zell-Therapie: CD19-gerichtete CAR-T-Zellen führen zu Zytopenien und B-Zell-Aplasie, da CD19 sowohl auf malignen als auch auf physiologischen B-Zellen exprimiert wird.

• Proteasom-Inhibitoren: Können Neutropenie induzieren, die Anzahl von T-Zellen, NK-Zellen und dendritischen Zellen reduzieren sowie deren Funktion und Zytokinproduktion beeinträchtigen.

Die Kenntnis dieser therapiespezifischen Mechanismen ist essenziell für eine individuelle Risikoabschätzung und die Entwicklung gezielter Monitoring-Strategien. Das Immundefekt-Risiko variiert erheblich in Abhängigkeit von der eingesetzten Therapiekombination, der Behandlungsdauer und individuellen Patientenfaktoren wie Alter, Komorbidität und Krankheitsstadium [4, 10].

Für die klinische Praxis bedeutet dies, dass bereits bei Therapiebeginn ein risikobasiertes Monitoring etabliert werden sollte. Bei Hochrisiko-Therapien wie Anti-CD20-Kombinationen oder CAR-T-Zell-Therapie sind engmaschige Kontrollen der Immunglobulin-Spiegel und der Lymphozyten-Subpopulationen erforderlich, um frühzeitig interventionspflichtige Immundefekte zu identifizieren [4, 10]. Dies ermöglicht eine proaktive Betreuung und kann das Auftreten schwerer Infektionskomplikationen reduzieren.

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Diagnostik sekundärer Immundefekte

Die Diagnostik sekundärer Immundefekte basiert auf einer systematischen Untersuchung des Immunstatus und folgt den aktuellen Onkopedia-Leitlinien [4]. Die Basisdiagnostik umfasst die Bestimmung des Blutbildes, eine spezifische Immundiagnostik zur Erfassung des Immunstatus sowie gegebenenfalls molekulargenetische Analysen [3-5].

Screening-Empfehlungen für die Praxis

Ein systematisches Screening auf sekundäre Immundefekte sollte bei Risikopatient:innen regelmäßig durchgeführt werden. Zentrale Parameter umfassen die IgG-Spiegelbestimmung sowie die Untersuchung funktioneller Antikörperantworten. Referenzwerte für Immunglobuline variieren laborabhängig und sollten altersadaptiert interpretiert werden. Klinisch relevante Grenzwerte für eine Substitutionsindikation liegen bei IgG < 4,0 g/l bei rezidivierenden Infektionen. Die Diagnostik sollte individuell an das Risikoprofil der Patient:innen angepasst und regelmäßig wiederholt werden, um Veränderungen frühzeitig zu erkennen [5, 11].

Die Diagnostik erfolgt stufenweise:

• Basisdiagnostik: Blutbild, Immunglobulin-Bestimmung (IgG, IgA, IgM)

• Erweiterte Diagnostik: Lymphozyten-Subpopulationen, IgG-Subklassen, funktionelle Tests

• Spezialdiagnostik: Impfantwort-Testung (Pneumokokken-, Tetanus-Antikörper), molekulargenetische Analysen bei Verdacht auf primäre Immundefekte

Klinische Relevanz der Immunstatus-Monitoring-Protokolle

Ein strukturiertes Monitoring ist essenziell für die optimale Patientenversorgung. Die Überwachungsparameter umfassen [4, 5, 12, 13]:

Labormonitoring:

• Regelmäßige IgG-Bestimmung zur Überwachung der Hypogammaglobulinämie

• Lymphozyten-Subpopulationen bei T-Zell-suppressiven Therapien

• Funktionelle Antikörpertests bei klinischer Indikation

Klinisches Monitoring:

• Dokumentation von Infektionshäufigkeit, -schwere und -lokalisation

• Bewertung der Lebensqualität mittels validierter Patient-Reported Outcomes (PROs)

• Erfassung der Therapieadhärenz und Behandlungszufriedenheit

• Systematische Dokumentation von Nebenwirkungen der Substitutionstherapie

Therapeutische Optionen: Immunglobulin-Substitution

Stellenwert der Immunglobulin-Substitution

Die Immunglobulin-Substitutionstherapie stellt die wichtigste therapeutische Maßnahme bei sekundären Immundefekten mit Hypogammaglobulinämie dar. Dabei stehen verschiedene Applikationsformen zur Verfügung: die intravenöse (IVIG) sowie subkutane (SCIG) Gabe [4, 11, 14].

Indikationen für eine Substitutionstherapie:

• IgG < 4,0 g/l mit rezidivierenden bakteriellen Infektionen

• Schwere oder lebensbedrohliche Infektionen unabhängig vom IgG-Spiegel

• Funktioneller Antikörpermangel trotz normaler IgG-Werte

Moderne Applikationsformen

SCIG ermöglichen eine effiziente und patientenfreundliche Immunglobulin-Substitution [13]. Aktuelle Studien zeigen eine vergleichbare Wirksamkeit zur intravenösen Gabe bei verbesserter Lebensqualität und geringeren systemischen Nebenwirkungen [11, 13, 15, 16].

Die Vorteile der subkutanen Applikation umfassen:

• Verbesserte Pharmakokinetik: Stabilere IgG-Spiegel durch kontinuierliche Zufuhr

• Erhöhte Patientenautonomie: Möglichkeit der häuslichen Selbstapplikation

• Bessere Verträglichkeit: Reduzierte systemische Nebenwirkungen

• Praktische Vorteile: Flexible Dosierung

Evidenz zur Wirksamkeit und Verträglichkeit

Real-World-Daten bestätigen die Langzeitwirksamkeit und gute Verträglichkeit von SCIG bei Immundefekten. Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit von 2025 dokumentierte in Real-World-Studien sowohl eine konsistente Verbesserung der IgG-Spiegel als auch eine Reduktion der Infektionsraten unter SCIG-Behandlung. Gleichzeitig bewerteten 78,8% der Patient:innen bei Berücksichtigung aller Aspekte von Infektionen, Nebenwirkungen und der Möglichkeit der Heiminfusion die Auswirkungen von SCIG auf ihre Gesundheit als deutlich oder etwas besser im Vergleich zur intravenösen Therapie [13].

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Versorgungspraxis und Patientenmanagement

Ambulante versus häusliche Therapie

Die moderne Versorgung sekundärer Immundefekte umfasst sowohl ambulante als auch häusliche Behandlungskonzepte. Strukturierte Schulungsprogramme ermöglichen es Patient:innen, die subkutane Immunglobulin-Substitution selbstständig durchzuführen, wobei die Heimselbsttherapie entsprechende Schulungen voraussetzt. Dies führt zu einer erheblichen Verbesserung der Lebensqualität und reduziert die Belastung des Gesundheitssystems [13, 15, 16].

Vorteile der häuslichen SCIG-Therapie:

• Reduktion der Krankenhausaufenthalte

• Verbesserte Lebensqualität durch erhöhte Flexibilität

• Geringere Infektionsrisiken durch Vermeidung nosokomialer Exposition

• Kostenreduktion gegenüber IVIG

Monitoring und Nachsorge

Ein systematisches Monitoring umfasst regelmäßige Kontrollen der IgG-Spiegel, Infektionsraten und patientenberichteter Endpunkte [4, 2-14]. Die Dosisanpassung erfolgt individuell basierend auf klinischen Parametern und Laborwerten [4, 14]. Die Ziel-IgG-Spiegel werden individuell festgelegt, um angemessenen Schutz vor Infektionen zu gewährleisten [4, 14, 17].

Infektionsprophylaxe und supportive Maßnahmen

Impfstrategien

Patient:innen mit sekundären Immundefekten benötigen spezielle Impfstrategien entsprechend den STIKO- und Onkopedia-Empfehlungen [4, 11]. Die eingeschränkte Immunantwort erfordert eine individuelle Planung und häufig verstärkte Impfschemata [11].

Empfohlene Impfungen:

• Influenza: Jährlich, bei Patient:innen > 60 Jahre quadrivalenter Hochdosisimpfstoff

• Pneumokokken: PCV13 gefolgt von PPSV23 nach 8 Wochen, Auffrischung alle 6 Jahre

• SARS-CoV-2: Grundimmunisierung plus regelmäßige Auffrischungen

• Haemophilus influenzae Typ B: Bei schwerer Immundefizienz

• Meningokokken: ACWY und B-Komponente

Kontraindikationen:

• Lebendimpfstoffe sind bei schwerer Immundefizienz kontraindiziert

• Für Varizella-Zoster wird ausschließlich der rekombinante (Totimpfstoff) verwendet, nicht der Lebendimpfstoff

Antimikrobielle Prophylaxe

Die antimikrobielle Prophylaxe spielt eine wichtige Rolle in der Betreuung von Patient:innen mit sekundären Immundefekten. Die Indikationsstellung erfolgt individuell basierend auf dem Immunstatus, der Grunderkrankung und der Infektionsanamnese [11].

Indikationen für antimikrobielle Prophylaxe:

• Rezidivierende schwere bakterielle Infektionen trotz IgG-Substitution

• Schwere Neutropenie (< 500/μl) über längere Zeiträume

• Spezifische Risikosituationen (z.B. nach Splenektomie)

Prophylaxe-Optionen:

• Antibakteriell: Cotrimoxazol, Azithromycin bei rezidivierenden Atemwegsinfektionen

• Antiviral: Aciclovir/Valaciclovir bei HSV/VZV-Reaktivierungsrisiko

• Antimykotisch: Fluconazol bei erhöhtem Candidose-Risiko

Mikrobiom und Ernährung

Ein ganzheitlicher Ansatz berücksichtigt auch die Rolle des Mikrobioms und der Ernährung bei der Immunrekonstitution. Das intestinale Mikrobiom moduliert systemische Immunreaktionen und beeinflusst maßgeblich die Mikroumgebung von Tumoren [16].

Mikrobiom-modulierende Ansätze:

• Restriktive Antibiotika-Anwendung

• Probiotika zur Stabilisierung

• Präbiotika zur Förderung

• Ernährungsoptimierung

• Mikrobiom-Monitoring

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der prophylaktischen und unterstützenden Maßnahmen sollten regelmäßig überwacht und individuell angepasst werden, um einen optimalen Infektionsschutz und Therapieerfolg zu gewährleisten.

Fazit

Sekundäre Immundefekte sind eine häufige Komplikation bei onkologischen und hämatologischen Erkrankungen, die mehr als 6% der Erwachsenen betrifft. Eine frühzeitige Diagnostik mit systematischem Immunmonitoring und evidenzbasierte Therapieentscheidungen sind entscheidend für den Behandlungserfolg. Die Immunglobulin-Substitutionstherapie stellt die wichtigste therapeutische Maßnahme bei Hypogammaglobulinämie dar, wobei moderne subkutane Applikationsformen eine patientenorientierte Behandlung mit verbesserter Lebensqualität ermöglichen. Ein multidisziplinärer Ansatz mit strukturierten Impfstrategien, antimikrobieller Prophylaxe und Beachtung von Kontraindikationen für Lebendimpfstoffe optimiert die Langzeitprognose der Patient:innen.

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