Wie ein neuer Wirkstoff den Gewichtsverlust bei Krebserkrankungen stoppen könnte
Eine Grazer Forschungsgruppe untersucht, warum viele Krebspatient:innen trotz ausreichender Kalorienzufuhr massiv an Gewicht verlieren. Dabei konnten die Forschenden ein entscheidendes molekulares Signal identifizieren. Die Erkenntnisse liefern eine wichtige Grundlage für neue Therapien. Der extreme Verlust von Körpergewicht ist bei vielen Krebspatient:innen weit mehr als eine Begleiterscheinung der Therapie. In rund der Hälfte aller Krebsfälle liegt eine eigenständige Erkrankung vor: die Kachexie. Dabei baut der Körper Fett-, Muskel- und Funktionsgewebe ab – und zwar so massiv, dass jede:r fünfte Betroffene daran verstirbt. Eine gezielte Therapie gegen Kachexie gibt es bislang nicht.
Kalorienzufuhr allein reicht nicht aus
„Kachexie wurde lange Zeit als Bystander der Krebserkrankung betrachtet, dabei ist sie eine eigenständige Erkrankung", erklärt Martina Schweiger, Professorin für Biochemie und Molekularbiologie an der Universität Graz. „Man kann Kachexie nicht mit Kalorienzufuhr entgegenwirken. Selbst wenn man solche Patient:innen mit einer Infusion zwangsernährt, sendet der Tumor Signale aus, die dem Körper vermitteln, er würde nicht genug zu essen bekommen und müsse seine Reserven abbauen.“
Suche nach den ursächlichen Signalen
Schweiger untersucht die molekularen Trigger der sogenannten kachexigenen Tumoren in einem vom Wissenschaftsfonds FWF geförderten Projekt. „Wir haben uns auf die Suche nach den ursächlichen Signalen gemacht", sagt Schweiger. „Wir wollten wissen: Was unterscheidet Tumoren, die Kachexie auslösen, von jenen, die das nicht tun?“ Die gewonnenen Erkenntnisse trugen zur Entwicklung eines Wirkstoffs bei, der in Tierversuchen den Gewichtsverlust erfolgreich stoppen konnte. Aktuell laufen größere klinische Studien in den USA.
Kachexie häufig bei Bauchspeicheldrüsen- und Magentumoren
Kachexie ist eine eigenständige Erkrankung, bei der sowohl Fettgewebe als auch Muskelmasse trotz Kalorienzufuhr stark abgebaut wird. Der starke Gewichtsverlust kommt häufig bei fortgeschrittenen Krebsarten vor, wobei vor allem Bauchspeicheldrüsen- und Magentumore zu besonders ausgeprägter Kachexie führen. Welche Tumoren auf welche Weise Kachexie auslösen, ist bislang nicht geklärt. „Tumoren, die die Signale für Kachexie aussenden, wachsen in der Regel nicht schneller. Das heißt, sie haben keinen Vorteil davon, sondern es geschieht eher zufällig", erklärt Schweiger. Häufig handelt es sich um kleine Tumoren aus sekretorischen Geweben wie der Bauchspeicheldrüse.
Im Verlauf des Forschungsprojekts machte Schweigers Team zufällig eine entscheidende Beobachtung: Eine Krebszelllinie, die ursprünglich keine Kachexie bei Mäusen auslöste, hatte sich durch normale Mutationsvorgänge zu einer Zellart entwickelt, die plötzlich den krankhaften Gewichtsverlust verursachte.
IL-6 als entscheidenden Faktor identifiziert
„Das war für uns ein Glücksfall„, sagt Schweiger. „Denn so konnten wir zwei Zelllinien vergleichen, die sich in ihrer Fähigkeit, Kachexie auszulösen, unterscheiden.“ Beim Vergleich dieser Zelllinien entdeckten die Forschenden Signalmoleküle, die ausschließlich von jenen Zellen produziert werden, die Kachexie verursachen. Darunter befand sich das Zytokin Interleukin-6 (IL-6), ein Signalstoff des Immunsystems. IL-6 bildet zusammen mit einem Rezeptor im Blut einen Komplex, der an verschiedenen Körperzellen andockt und den Abbau von beispielsweise Muskelgewebe auslöst. „Nach der Entfernung von IL-6 aus den Krebszellen und auch aus dem Blutkreislauf induzierten die zuvor kachexigenen Tumoren keine Kachexie mehr“, berichtet Schweiger.
Diese Ergebnisse veröffentlichte die Gruppe in der Fachzeitschrift Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle und stellte ihr Zellmodell der wissenschaftlichen Gemeinschaft zur Verfügung. Welche molekularen Vorgänge genau verantwortlich sind, will Schweiger in Folgeprojekten im Detail untersuchen – doch schon jetzt sind die Ergebnisse wegweisend für therapeutische Ansätze.
Neuer Wirkstoff R-Ketorolac zeigt vielversprechende Ergebnisse
„Im Rahmen des Projekts und in Zusammenarbeit mit einem Partner aus China haben wir R-Ketorolac als potenzielle Behandlungsoption für Kachexie identifiziert", sagt Schweiger. Dabei handelt es sich um das R-Enantiomer, also die chemisch gespiegelte Variante, von S-Ketorolac. S-Ketorolac ist ein Schmerzmittel, das normalerweise nach Operationen eingesetzt wird, in dieser Form jedoch nicht gegen Kachexie hilft. In Experimenten erhöhte das Medikament die Zahl der T-Lymphozyten und senkte den IL-6-Spiegel im Blut. Der Effekt: Der Gewichtsverlust verlangsamte sich und die Überlebensrate der Mäuse stieg selbst unter Chemotherapiebedingungen, wie Schweigers Team in einer Publikation veröffentlichte. Nach den vielversprechenden präklinischen Ergebnissen wird das Medikament derzeit in einer ersten klinischen Studie am Cedars-Sinai Medical Center in Los Angeles bei Patient:innen mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom getestet.
„Die Zusammenarbeit zwischen Mediziner:innen und uns Grundlagenwissenschaftler:innen ist essenziell", betont Schweiger. „Wir leisten die Vorarbeit mit Zellkulturen und Mausstudien, bevor groß angelegte klinische Studien beginnen können.“
Internationale Kooperationen erweitern Forschungsansatz
Um den Stoffwechsel kachexigener Tumoren besser zu verstehen, arbeitet Schweigers Gruppe eng mit Partnern in Graz und Szeged (Ungarn) zusammen. Clemens Diwoky von der Universität Graz untersuchte die Tumoren mithilfe von Magnetresonanz-Spektroskopie auf ihren Lipidgehalt, ihren Energiezustand und die Durchblutung. „Ihm ist es gelungen, eine Methode zu entwickeln, um den Energiestatus eines Tumors im lebenden Organismus – in diesem Fall in der Maus – zu messen", so Schweiger über die Ergebnisse einer dritten Publikation, die aus dem Projekt hervorgegangenen ist.
Gemeinsam mit den ungarischen Partnern wurde außerdem der Lipidstoffwechsel kachexigener und nicht-kachexigener Tumoren analysiert. Dabei zeigte sich, dass der Lipidhaushalt das Tumorwachstum deutlich beeinflusst, die Kachexie davon jedoch unbeeinträchtigt bleibt. „Unser Projekt hat sich im Verlauf zunehmend auf IL-6 statt auf Lipide fokussiert, denn das war der vielversprechendere Weg", sagt Schweiger.
Immuntherapie als zukünftiger Behandlungsansatz
In Zukunft möchte sich Schweiger vermehrt der Tumormikroumgebung widmen. Um neuartige Therapieansätze zu entwickeln, will die Forscherin die Immunzellen in kachexigenen Tumoren genauer charakterisieren und diese Zellen gezielt stimulieren. „Das Problem bei der Krebstherapie ist, dass eine Chemotherapie für Patient:innen, die bereits stark an Gewicht verlieren, praktisch einem Todesurteil gleichkommt„, sagt Schweiger. „Die Immuntherapie könnte eine Alternative darstellen, aber dafür muss man die Immunzellen im Tumor genau verstehen.“ Letztlich sei das Ziel jeder Kachexie-Therapie, den Gewichtsverlust zu bremsen, um den Krebs länger behandeln zu können, so Schweiger. „Denn eines ist klar: Wenn der Tumor verschwindet, ist auch die Kachexie weg.“
Quelle:Österreichischer Wissenschaftsfonds FWF
Literatur:
- (1)
Chrysostomou SE et al. (2024) R-ketorolac ameliorates cancer-associated cachexia and prolongs survival of tumour-bearing mice, Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, DOI: 10.1002/jcsm.13422