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Medizin
08. November 2019
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CLL: Zielgerichtete Kombinationsregime verdrängen Chemotherapie

Die Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) hat sich in den letzten Jahren stark verändert: Anstelle der bisher eingesetzten Chemoimmuntherapien etablieren sich zielgerichtete Ansätze – darunter solche, die eine zeitliche Begrenzung der Behandlung ermöglichen und für verschiedene Therapielinien an Relevanz gewinnen. Dies berichteten die Referenten des von AbbVie unterstützten CLL-Symposiums im Rahmen des Kongresses der deutschsprachigen Hämatologen und Onkologen in Berlin. Eine wesentliche Rolle in dieser Entwicklung spielt der BCL2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®, Ven), mit dem sich besonders tiefe Remissionen erreichen lassen.
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Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Homburg, zeigte u.a., dass bereits Studiendaten zur Chemoimmuntherapie belegten, dass die Prognose unabhängig von der Therapieart vor allem davon abhängt, wie tief die damit erreichte Remission ist: Ein Rückgang der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) im peripheren Blut unter einen Wert von einer CLL-Zelle pro 10.000 normalen Leukozyten (< 10-4) geht mit deutlich längerem progressionsfreiem Überleben (PFS) sowie Gesamtüberleben (OS) einher (1). Ein Fokus in der CLL-Forschung liegt deshalb auf Medikamenten, die das Ansprechen verbessern und zu höheren Raten an MRD-Negativität führen.

Zeitliche Begrenzung in der Zweitlinie bereits etabliert

Seit Oktober 2018 ist Venetoclax auch in der chemotherapiefreien Kombination mit dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab (R) für alle Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL zugelassen – bei einer auf 2 Jahre begrenzten Therapiedauer. Die Zulassung basiert auf der Phase-III-Studie MURANO, in der dieses Regime mit der Chemoimmuntherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR) verglichen wurde (2, 3). Nun liegen aktuelle Daten zur Studie vor: Nach median 48 Monaten Nachbeobachtungsdauer bzw. median 22 Monate nach Therapieende war das Risiko für Progression oder Tod im VenR-Arm um 81% reduziert (HR: 0,19; 95 %-KI: 0,14-0,25; p < 0,0001); 57,3% der Patienten im Verumarm vs. 4,6% im Kontrollarm waren nach 4 Jahren noch progressionsfrei am Leben (4).

Auch hier war der MRD-Status nach Ende der Therapiephase der entscheidende prognostische Parameter: Patienten mit MRD-Negativität (< 10-4) schnitten mit Abstand am besten ab, gefolgt von denen mit niedriger verbliebener MRD (> 10-4 und < 10-2), während diejenigen mit hohen MRD-Werten bereits nach einem Jahr wieder fast komplett in Progression waren. Die Vorteile beim PFS schlagen sich auch im Gesamtüberleben nieder: Nach 4 Jahren waren im VenR-Arm noch 85,3% der Patienten am Leben, im BR-Arm dagegen nur 66,8%; dies entspricht einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 59% (HR: 0,41; 95%-KI: 0,26-0,65; p < 0,0001) – und das, obwohl mehr als die Hälfte der Patienten im Kontrollarm eine Folgetherapie erhalten hatten (davon 79% mit zielgerichteten Substanzen, z.B. Tyrosinkinase-Inhibitoren).
Darüber hinaus verglich Stilgenbauer die Sicherheitsprofile der beiden Behandlungsarme: „Zwar wurden unter Venetoclax-Rituximab mehr Neutropenien vom Grad 3 oder 4 registriert, aber diese resultierten nicht in einem erhöhten Infektionsrisiko: Febrile Neutropenien dieser Schweregrade waren unter Venetoclax-Rituximab deutlich seltener, und auch Pneumonien traten weniger häufig auf als unter BR“, so der Experte.

Aussicht auf zeitliche Begrenzung bei therapienaiven Patienten

Auch in der Erstlinientherapie von Patienten mit neu diagnostizierter CLL könnten sich chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Therapieregime in Zukunft durchsetzen, so Prof. Dr. Barbara Eichhorst, Köln. Derzeit laufen viele Kombinationsstudien, beispielsweise zu verschiedenen möglichen Kombinationen unter anderem mit Venetoclax, darunter ist auch die CLL14-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe. Diese untersucht die auf 6 Zyklen begrenzte Kombinationstherapie mit Obinutuzumab und Venetoclax (VenG) gefolgt von 6 Zyklen Venetoclax alleine im Vergleich zu der mit Obinutuzumab und Chlorambucil (ClbG) bei Patienten mit Komorbiditäten. Erste Resultate dieser Studie zeigen, dass die VenG-Patienten signifikant besser abschneiden als Patienten, die ClbG bekamen: Die Überlegenheit von VenG wurde bereits mit 2-Jahres-PFS-Raten von 88,2% vs. 64,1% im Kontrollarm (HR: 0,35; 95%-KI: 0,23-0,53; p < 0,001) deutlich. Bei beiden Regimen war die Therapie auf 12 Zyklen begrenzt (5).

Starkes und tiefes Ansprechen auf VenG unabhängig vom IGHV-Mutationsstatus

Komplette Remissionen traten unter VenG signifikant häufiger auf als unter ClbG (49,5% vs. 23,1% p < 0,001). Darüber hinaus konnte 3 Monate nach Behandlungsende im VenG-Arm bei mehr als doppelt so vielen Patienten wie im ClbG-Arm (75,5% vs. 35,2%; p < 0,001) keine minimale Resterkrankung im peripheren Blut  nachgewiesen werden; im Knochenmark waren es 56,9% vs. 17,1% (p < 0,001). Der Vorteil beim PFS war unabhängig vom IGHV-Mutationsstatus sowie vom Vorliegen einer 17p-Deletion bzw. TP53-Mutation, wenn auch Patienten mit einer TP53-Veränderung auch unter der Venetoclax-Therapie tendenziell etwas schlechter abschneiden.

Zulassung für 2020 erwartet

Die US‑amerikanische Zulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) hat Venetoclax in Kombination mit Obinutuzumab bereits im Mai diesen Jahres auf Grundlage dieser Resultate zur Behandlung therapienaiver CLL-Patienten unabhängig von Alter und Fitness zugelassen (6). In Europa wird die Zulassung für 2020 erwartet, wie Eichhorst erläuterte.

Quelle: Abbvie

Literatur:

(1) Böttcher S et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012; 30(9): 980-988.
(2) Seymour J et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018; 378(12): 1107-1120.
(3) Kater AP et al. Fixed duration of venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia eradicates minimal residual disease and prolongs survival: Post-treatment follow-up of the MURANO phase III study. J Clin Oncol 2019; 37(4): 269-277.
(4) Seymour J et al. Time-limited venetoclax-rituximab in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukaemia: First presentation of 4-year data from the MURANO study. Poster #2266. Presented at XVIII International Workshop on CLL (iwCLL), Edinburgh, United Kingdom, 20-23 September 2019.
(5) Fischer K et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. N Engl J Med 2019; 380(23): 2225-2236.
(6) FDA approves venetoclax for CLL and SLL. Aufrufbar unter: www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-venetoclax-cll-and-sll. Letzter Zugriff: Juni 2019.


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