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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. März 2018

Midostaurin zeigt bei FLT3-mutierter AML signifikant verlängerte Überlebensraten

Die Zulassung von Midostaurin (Rydapt®) bietet Patienten mit neu diagnostizierter FLT*3-mutierter akuter myeloischer Leukämie (AML) die erste zielgerichtete Therapie mit signifikant verlängerten Überlebensraten (1,2). Mit der neuen Behandlungsoption steigt die Relevanz für eine frühzeitige Diagnose des AML-Mutationsstatus (1). Als erste zugelassene Therapie bei 3 Formen der fortgeschrittenen systemischen Mastozytose führt Midostaurin zu hohen Ansprechraten und einer Verringerung der Symptomlast (1,3). Diese Erkenntnisse standen im Mittelpunkt einer Veranstaltung beim 33. Deutschen Krebskongress (DKK) in Berlin .
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FLT3-Mutation bei AML häufig

Die FLT3-Mutation ist mit etwa 30% eine der häufigsten Mutationen bei AML, erklärte Prof. Lars Bullinger, Berlin. Das FLT3-Gen kodiert für einen Tyrosinkinase-Rezeptor, der Proliferation, Differenzierung und Überleben hämatopoetischer Stammzellen steuert (4). Bei der AML bestehen etwa 75% der FLT3-Mutationen in sogenannten internen Tandemduplikationen in der Juxtamembran-Domäne (ITD-Mutation), in ca. 25% der Fälle liegt eine Punktmutation in der Tyrosinkinase-Domäne (TKD) vor (5). Die daraus resultierende konstitutive Rezeptor-Aktivierung führt zur unkontrollierten Vermehrung unreifer myeloider Vorläuferzellen im Knochenmark mit sukzessiver Verdrängung der normalen Hämatopoese (4,5).
Dies führt zu einer Panzytopenie, die das klinische Bild der AML – insbesondere Infekt-Anfälligkeit, erhöhte Blutungsneigung und Anämie – bestimmt (4).

Allellast entscheidet über Behandlungserfolg

Betroffene mit FLT3-ITD-Mutation besitzen im Vergleich zur AML-Gesamtpopulation eine deutlich schlechtere Prognose (5). Entscheidend dafür ist das Verhältnis von mutiertem FLT3-ITD-Allel zu Wildtyp-FLT3-Allel, die sogenannte FLT3-ITD Allellast (5). Patienten mit hoher Allellast (> 0,5) weisen höhere Rezidiv- und geringere Überlebensraten auf (5).

Midostaurin: Therapeutischer Durchbruch in der AML-Therapie

Der Multikinase-Inhibitor Midostaurin wurde 2017 zur Therapie bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter AML, die eine FLT3‑Mutation aufweisen, zugelassen. In Kombination mit einer Standard-Chemotherapie, der sich eine Erhaltungstherapie anschließt**, bietet Midostaurin eine wichtige neue Therapieoption, die für Patienten eine deutliche Verbesserung hinsichtlich des Gesamtüberlebens bieten kann (1,2). Dabei kann Midostaurin in allen 3 Therapiephasen – Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie – angewendet werden, so Prof. Bullinger. Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der RATIFY***-Studie (2). Die Teilnehmer erhielten entweder Midostaurin in Kombination mit einer Standard-Chemotherapie aus Daunorubicin und Cytarabin zur InduktionE, gefolgt von Midostaurin mit einer Hochdosis-Chemotherapie aus Cytarabin zur KonsolidierungF sowie anschließend Midostaurin als Monotherapie in der Erhaltung$ für maximal 12 Zyklen zu je 28 Tagen (nachfolgend bezeichnet als ‚Midostaurin-Arm’, n=360) oder Standard-Chemotherapie zur Induktion# und Konsolidierung## plus Placebo sowie Placebo in der Erhaltung für maximal 12 Zyklen zu je 28 Tagen (nachfolgend bezeichnet als "Placebo-Arm"’, n=357) (2).

In der Studie lagen die 4-Jahres-Überlebensraten im Midostaurin-Arm bei 51,4% gegenüber 44,3% im Placebo-Arm (2). Damit einher ging eine signifikante 22%ige Reduktion des Sterberisikos im Midostaurin-Arm (2). Das mediane Gesamtüberleben betrug im Midostaurin-Arm 74,7 Monate, im Placebo-Arm 25,6 Monate (einseitiger Log-Rank-Test p=0,009, HR 0,78) (2). Entscheidend ist dabei, dass die Wirksamkeit von Midostaurin über alle FLT3-Subgruppen hinweg konsistent war, erläuterte Prof. Bullinger (2). Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse (UE) vom Grad 3 bis 5 (Inzidenz ≥ 20%) waren im Midostaurin-Arm febrile Neutropenien und Infektionen, im Placebo-Arm febrile Neutropenien, Infektionen und Lymphopenien (2). Insgesamt war die Rate an schweren UE in beiden Gruppen annähernd gleich (2).

Reduziertes Rezidiv-Risiko unter Midostaurin

In einer Post-hoc-Analyse der RATIFY-Studie wurde zudem das Risiko eines Rezidivs untersucht. Betrachtet wurde die Gruppe der Patienten, die während der Induktionsphase eine komplette Remission erzielt und sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen hatte. Dabei zeigte sich im Midostaurin-Arm ein deutlich reduziertes Rezidivrisiko, verglichen zum Placebo-Arm (HR 0,47; p=0,02) (6). Dieses geringere Rezidivrisiko ist möglicherweise mit einem anhaltenden Ansprechen sowie einer geringeren Tumorlast assoziiert (6).

Relevanz der frühzeitigen Genotypisierung für den Therapieverlauf bei AML

Mit Midostaurin steht nun erstmals eine zielgerichtete Therapie bei FLT3-positiver AML zur Verfügung, die gegenüber der bisherigen Standardtherapie eine signifikante Verlängerung des Überlebens bedeutet, betonte Prof. Bullinger. Steht frühzeitig fest, ob ein Patient die Mutation trägt, kann die Therapie rechtzeitig eingeleitet werden. Nicht nur vor diesem Hintergrund sollte die Etablierung standardisierter Tests auf FLT3 – insbesondere auf TKD-Mutationen und die Quantifizierung der FLT3-ITD Allellast – in Deutschland weiter vorangetrieben werden, so Prof. Bullinger.

Weiterhin wird aktuell untersucht, ob auch AML-Patienten ohne FLT3-Mutation künftig von Midostaurin profitieren können. Geplant ist ein Studienprogramm mit über 500 Patienten, davon etwa 140 in Deutschland.

Systemische Mastozytose: Komplexe Krankheitsbilder, reduzierte Überlebensraten

Die systemische Mastozytose (SM) ist durch die unkontrollierte Vermehrung von Mastzellen gekennzeichnet, so Prof. Andreas Reiter, Mannheim. Bis zu 90% der Patienten weisen eine aktivierende Mutation des c-KIT-Gens auf, das für einen Tyrosinkinase-Rezeptor kodiert (8-11). Bei gesunden Mastzellen kommt es nach Bindung des Stammzellfaktors (SCF) an den KIT-Rezeptor zu vermehrter Proliferation und verstärkter Freisetzung von Mastzellmediatoren (8). Während bei der kutanen Mastozytose die Proliferation auf die Haut begrenzt ist, ist bei der SM mindestens ein extrakutanes Organ betroffen (9,10). Schwere Formen der SM umfassen die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN), die aggressive systemische Mastozytose (ASM) sowie die Mastzellleukämie (MCL) (9-11). Diese werden unter dem Begriff fortgeschrittene systemische Mastozytose (advanced SM, advSM) zusammengefasst. Je nach infiltriertem Organ treten Anämie, Leberdysfunktion, Malabsorption oder Gewichtsverlust auf. Die Patienten leiden zudem häufig unter belastendem Pruritus, körperlicher Schwäche und Diarrhö (9-11).

Alle 3 Formen der fortgeschrittenen SM weisen eine schlechte Prognose – das mediane Überleben liegt zwischen 6 Monaten und 3,5 Jahren – auf (12,13). Eine entsprechende Symptomatik oder dauerhaft erhöhte Tryptase-Level sind meist das erste Anzeichen einer SM (14). Daran schließen sich Differenzialblutbilduntersuchungen, Tests auf c-KIT-Mutation und Knochenmarkbiopsien an. Bis zum Herbst des vergangenen Jahres existierte für die advSM keine zugelassene Therapie. Dies hat sich mit der Einführung von Midostaurin als Monotherapie zur Behandlung der fortgeschrittenen SM nun geändert, so Prof. Reiter.

Midostaurin bei fortgeschrittener SM: Effektive Reduktion der Mastzelldichte und Symptomlast

Grundlage der Zulassung sind unter anderem die Ergebnisse der Phase-II-Studie CPKC412D2201. Die eingeschlossenen Patienten erhielten Midostaurin als orale Monotherapie (100 mg BID§) (3). Von 116 eingeschlossenen Patienten wiesen 89 messbare Organschäden auf. Diese Gruppe wurde in die primäre Wirksamkeitspopulation aufgenommen (3).

Unter Midostaurin zeigte sich in der primären Wirksamkeitspopulation eine Gesamtansprechrate von 60%, definiert als beträchtliches bzw. teilweises Ansprechen (3). Die Therapie mit Midostaurin führte bei 78% zur Reduktion der Mastzelldichte im Knochenmark sowie zum Rückgang der Serumtryptase-Konzentration (3). Damit einher ging eine Verbesserung des Krankheitsverlaufes (3). Die mittlere Dauer des Ansprechens lag in der Studie bei 24,1 Monaten, das mittlere Gesamtüberleben bei 28,7 Monaten (3).

Auch hinsichtlich der belastenden Symptome zeigte sich unter Midostaurin ein positiver Effekt. So konnte die Häufigkeit von 30 von 32 Symptomen, die mittels eines Patientenfragebogens ermittelt wurden, unter einer Therapie mit Midostaurin reduziert werden (3). Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Ereignisse waren Übelkeit und Erbrechen, ein bekanntes Nebenwirkungsprofil für Midostaurin, welches durch Antiemetika-Gabe gut handhabbar ist, erklärte Prof. Reiter.

* FLT: FMS-Like Tyrosine Kinase.
** In Kombination mit einer Standard-Chemotherapie mit Daunorubicin und Cytarabin zur Induktion und mit einer Hochdosis-Chemotherapie mit Cytarabin zur Konsolidierung und anschließend als Rydapt-Monotherapie zur Erhaltungstherapie bei Patienten in kompletter Remission.
*** RATIFY: Randomized AML Trial In FLT3 in patients <60 Years old.
# Induktionstherapie mit Daunorubicin (Dosis: 60 mg/m2/d, i.v.-Gabe am Tag 1,2,3) und Cytarabin (Dosis: 200 mg/m2/d, fortlaufende i.v.-Infusion von Tag 1 bis 7).
## Konsolidierungstherapie mit Hochdosis-Cytarabin (3.000 mg/m2, Gabe alle 12h an den Tagen 1,3,5).
$ Midostaurin wurde in einer Dosierung von 50 mg zweimal täglich verabreicht
§ BID: Zweimal täglich.
Novartis
Literatur:
(1) Fachinformation Rydapt®.
(2) Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL et al. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3-mutation. N Engl J Med 2017; 377(5):454-464.
(3) Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26):2530-2541.
(4) Röllig C, Beelen DW, Braess J et al. DGHO Leitlinien „Akute Myeloische Leukämie (AML)“. Stand: März 2017. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-myeloische-leukaemie-aml/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 8. Februar 2018.
(5) El Fakih R, Rasheed W, Hawsawi Y, Alsermani M, Hassanein M. Targeting CLT3 Mutations in AML. Cells 2018; 7(1). DOI: 10.3390/cells7010004.
(6) Stone RM, Mandrekar, Sanford BL. The Addition of Midostaurin to Standard Chemotherapy Decreases Cumulative Incidence of Relapse in the International Prospective Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial for Newly Diagnosed AML Patients with FLT3 Mutations. 59th ASH Annual Meeting, December 9 – 12, 2017; Abstract 2580.
(7)    Schlenk R, Döhner K, Salih H et al. Midostaurin in Combination with Intensive Induction and as Single Agent Maintenance Therapy after Consolidation Therapy with Allogenic Hematopoietic Stem Cell Transplantation or High-Dose Cytarabine. Blood 2015; 126:322.
(8)    Metcalfe DD. Mast cells and mastocytosis. Blood 2008; 112(4):946-956.
(9)    Arock M, Akin C, Hermine O et al. Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future perspectives. Eur J Haematology 2015; 94(6):474-494.
(10) Pardanani A. Systemic mastocytosis in adults: 2015 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol 2015; 90:251-262.
(11) Verstovsek S Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment, and progression. Eur J Haematol 2013; 90(2):89-98
(12) Lim KH, Tefferi A, Lasho T et al. Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009; 113:5727-5736.
(13) Georgin-Lavialle S, Lhermitte L, Dubreuil P et al. Mast cell leukemia. Blood 2013; 121(8):1285-1295.
(14) Orpha Net. Systemische Mastozytose. Online verfügbar unter: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=2467. Letzter Zugriff am 8. Februar 2018.
 
 
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