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Medizin
23. März 2021

RET-fusionspositives/mutiertes medulläres Schilddrüsenkarzinom: Selpercatinib hoch effektiv und gut verträglich

Selpercatinib (Retsevmo®) ist die erste zugelassene hochselektive Therapie für Patienten mit RET-bedingten Tumoren. Prof. Dr. Dr. Matthias Kroiß, München, diskutierte den Einsatz von Selpercatinib als Monotherapie bei RET-fusionspositiven Schilddrüsenkarzinomen sowie beim RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC).
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Selpercatinib ist zugelassen zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen sowie zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schildrüsenkarzinom (MTC). Desweiteren besteht eine Zulassung beim fortgeschrittenen RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) bei erwachsenen Patienten, die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder eine Behandlung mit Immuntherapie benötigen*.


Prognose generell günstig

Die Prognose differenzierter Schilddrüsentumoren ist generell sehr gut und hängt neben dem Tumorstadium vom histologischen Typ und vom Patientenalter ab (1). Eine etwas schlechtere Prognose besteht beim medullären Schilddrüsenkarzinom (2). Die Operation ist immer Therapie der ersten Wahl, der meist eine Radiojodtherapie folgt, erklärte Kroiß. Beim radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinom besteht eine deutlich ungünstigere Prognose (3). Zugelassene Therapien bei differenzierten radiojodrefraktären Schilddrüsenkarzinomen sind die Tyrosinkinaseinhibitoren Lenvatinib und Sorafenib. Beim medullären Schilddrüsenkarzinom werden Vandetanib und Cabozantinib eingesetzt. Häufig sind Dosismodifikationen von Vandetanib und Cabozantinib aufgrund von Nebenwirkungen notwendig (4), bemerkte Kroiß.


Besonderheit bei Selpercatinib: potente RET-Inhibition

Aktivierende Genfusionen liegen bei etwa 10-20% der papillären Schilddrüsenkarzinome vor. Onkogen wirkende RET-Mutationen sind bei rund 60% der Patienten mit sporadischem MTC und sogar bei 90% der Patienten mit dem seltenen familiären MTC nachweisbar, berichtete Kroiß. Die Besonderheit von Selpercatinib ist die hoch selektive und potente RET-Inhibition, die in der Phase-I/II-Zulassungsstudie LIBRETTO-001 (5-7) bestätigt wurde. In LIBRETTO-001 wurde die Wirksamkeit von Selpercatinib bei 55 Patienten mit RET-mutiertem fortgeschrittenen MTC untersucht, die mit Cabozantinib, Vandetanib oder beidem behandelt worden waren sowie bei 19 Patienten mit radiojodrefraktärem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigten.


Komplette und partielle Remissionen

Beim vorbehandelten RET-fusionspositivem Schilddrüsenkarzinom betrug die Objektive Remissionsrate (ORR) 79%. 2 Patienten erzielten eine komplette Remission (CR) und 13 eine partielle Remission (PR) (5, 6). Die maximale Veränderung der Tumorgröße erwies sich als unabhängig von der Histologie. Die mediane Ansprechdauer (DoR) betrug 18,4 Monate (95%-KI: 7,6-NE) (5) und das progressionsfreie Überleben (PFS) 20,1 Monate (95%-KI: 9,4-NE). Die 1-Jahres-PFS-Rate lag bei 64% (95%-KI: 37-82) (2). Auch beim vorbehandelten RET-mutierten Schilddrüsenkarzinom zeigte sich ein starkes Ansprechen mit einer ORR von 69% (6 Patienten mit CR, 32 Patienten mit einer PR) (5). Die ORR und die Veränderungen der Tumorgröße waren vergleichbar und unabhängig von der Vorbehandlung (Cabozantinib und/oder Vandetanib). Die mediane Ansprechdauer und das mediane PFS waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht beurteilbar (5). Die 1-Jahres-PFS-Rate lag bei 82% (95%-KI: 69-90) (6).


Günstiges Nebenwirkungsprofil

Selpercatinib zeichnete sich durch ein günstiges Verträglichkeitsprofil aus. Unerwünschte Ereignisse (UE) von Grad 3-4 waren selten. Häufigste Grad 3-4 UE waren bei den 746 Patienten im Phase-I-Teil von LIBRETTO-001, die in der Sicherheitsanalyse ausgewertet wurden, Hypertonie (19,4%), erhöhte ALT (10,6%) und erniedrigte Lymphozytenzahl (16,1%).


Mutationstestung zwingend notwendig

Selpercatinib wirkt nur, wenn ein RET-Fusion oder eine RET-Mutation vorliegen, so dass die Testung vor Therapiebeginn obligat ist. Nach den bisherigen Erfahrungen von Kroiß ist Selpercatinib eine sehr effektive und gut verträgliche Therapieoption für vorbehandelte Patienten mit RET-fusionspositiven Schilddrüsenkarzinom und RET-mutiertem MTC, die darunter rasch eine Besserung ihres Allgemeinbefindens erfahren.


*Bedingte Zulassung: Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Anita Schweiger

Quelle: Online-Launch-Pressekonferenz „Neuzulassung beim Schilddrüsenkarzinom: Retsevmo® – erster hochselektiver RET-Inhibitor. Neue präzisionsonkologische Therapieoption beim RET-bedingten fortgeschrittenen Schilddrüsenkarzinom“, 16.03.2021; Veranstalter: Lilly Oncology

Literatur:

(1) Verburg FA et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013 Jan;98(1):172-80. doi: 10.1210/jc.2012-2458. Epub 2012 Nov 12.
(2) Modigliani E et al. Clin Endocrin (OxF) 1998.
(3) Durante C et al. J Clin Endocrinol Metab 2006 Aug;91(8): 2892-9. doi: 10.1210/jc.2005-2838. Epub 2006 May 9.
(4) Koehler V et al. Thyroid Vol 31 Nr. 3 2021. Published Online:12 Mar https://doi.org/10.1089/thy.2020.0206
(5) Fachinformation Retsevmo®, aktueller Stand; https://www.lilly-pharma.de/ assets/pdf/onkologie/fachinformation/fachinformation_retsevmo.pdf
(6) Wirth LJ, et al. N Engl J Med. 2020. 383(9). 825-835.
(7) Drilon A, et al. N Engl J Med. 2020. 383(9). 813-824.


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