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Medizin

06. Dezember 2018 Update der ELIANA-Studie: Behandlung mit Tisagenlecleucel bei jungen Patienten mit r/r ALL auch im Langzeit-Follow-up effektiv

Auf dem 60. ASH-Meeting wurde eine aktualisierte Analyse der pivotalen Phase-II-Studie ELIANA vorgestellt, die die CAR-T-Zell-Therapie mit Tisagenlecleucel (Kymriah®) bei Kindern und jungen Erwachsenen mit CD19-positiver, rezidivierter/refraktärer (r/r) akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie untersucht. Die erste weltweite Studie zur CAR-T-Zell-Therapie hatte mit einer Gesamtremissionsrate von 81% ihren primären Endpunkt erreicht (1). Dr. Stephan A. Grupp präsentierte nun ein Update der multizentrischen einarmigen Studie, die zu Zulassung von Tisagenlecleucel geführt hatte, mit zusätzlichen Patienten und einer deutlich verlängerten Nachbeobachtungszeit (2). Auch im Langzeit-Follow-Up über 24 Monate bestätigte sich die Wirksamkeit der Einmalinfusion von Tisagenlecleucel ohne weitere Therapiemaßnahmen.
Tisagenlecleucel ist eine Therapie mit CAR-T-Zellen (chimäre Antigenrezeptor-T-Zellen), die patienteneigene T-Zellen daraufhin umprogrammieren, CD19-positive B-Zellen zu eliminieren (CD19-spezifische CAR-T-Zellen). Die patienteneigenen T-Zellen werden ex vivo mit einem lentiviralen Vektor, der für einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR) kodiert, genetisch verändert. Die genetische Information für den CAR wird stabil in das Genom der T-Zellen inseriert, so dass auch bei Aktivierung und Teilung der T-Zellen die genetische Information für den CAR an die Tochterzellen weitergegeben wird. Tisagenlecleucel wird weltweit nur an zwei Produktionsstätten hergestellt: in Morris Plains, NJ, USA und Leipzig, Deutschland.

Wie Grupp in San Diego berichtete, nahmen an der ELIANA-Studie weltweit 25 Studienzentren aus 11 Ländern teil. Die Patienten waren zwischen 3 und 21 Jahre alt und hatten ≥ 5% leukämische Blasten im Knochenmark. Primärer Studienendpunkt war die von einem unabhängiges Review-Komitee ermittelte Gesamtremissionsrate, definiert als Summe aus kompletten Remissionen (CR) und kompletten Remissionen mit unvollständiger Erholung des Blutbilds (CRi): Die sekundären Endpunkte waren der Status an minimaler Resterkrankung, die Dauer der Remission (DOR), das Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit und die zelluläre Kinetik. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Follow-up-Zeit 24,2 Monate und war damit um 11 Monate länger als die bisher publizierten Daten (1).

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 13. April 2018 waren 113 Patienten gescreent und 97 in die Studie aufgenommen worden. Für 8% der Patienten konnte Tisagenlecleucel nicht hergestellt werden. Weitere Gründe für das Ausscheiden vor der Infusion von Kymriah® waren u.a. Tod (8%) oder unerwünschte Ereignisse (3%) während der Wartezeit auf die Herstellung von Tisagenlecleucel. 79 Patienten wurden letztlich infundiert, von denen 76 vor der einmaligen Infusion von Tisagenlecleucel (mittlere Dosis: 3,0×106 [Range: 0,2-5,4×106] CAR-positive lebensfähige T-Zellen/kg) eine Chemotherapie zur Lymphozytendepletion erhielten. Das mediane Alter der Patienten lag bei 11 Jahren (Range: 3-24 Jahre) und 61% der Patienten hatten zuvor eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhalten.
Die Gesamtremissionsrate (CR+CRi) innerhalb von 3 Monaten betrug 82% (95% CI 75-90%), berichtete Grupp. Unter den Patienten, die die CR/CRi erreicht hatten, waren 98% zusätzlich MRD-negativ im Knochenmark. Das rückfallfreie Überleben (RFS) unter den Respondern betrug nach 12 und 18 Monaten jeweils 66%, nach 24 Monaten 62%, das mediane RFS war noch nicht erreicht. Erfolgversprechende Daten gab es laut Grupp auch zum Gesamtüberleben der Gesamtpopulation mit Tisagenlecleucel behandelten Patienten: Es lag nach 12 Monaten bei 76%, nach 18 Monaten bei 70% und nach 24 Monaten bei 66%. Auch das mediane Gesamtüberleben war noch nicht erreicht.

Grupp wies darauf hin, dass die Patienten, die in Woche 28 nach der Infusion MRD-Negativität im Knochenmark erreicht hatten, ein signifikant besseres Überleben aufwiesen als Patienten, die noch eine minimale Resterkrankung aufwiesen (p=0,00039). Zudem hielt das Ansprechen bei MRD-Negativität länger an (p=0,00026). Die mediane Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht.

Rückfälle traten in der Regel frühzeitig auf, meist binnen eines Jahres nach der Infusion. Die meisten Patienten, die ein Rezidiv erlitten, waren laut Grupp CD19-negativ. Alle CD19-negativen Rückfälle ereigneten sich im Zusammenhang mit einer persistierenden B-Zell Aplasie.

Ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) trat bei 77% der Patienten auf, davon 48% vom Grad 3/4 nach der Penn Skala. Alle CRS-Fälle waren behandelbar und reversibel. 39% der Patienten erhielten zur Behandlung des CRS Tocilizumab mit oder ohne andere Antizytokin-Therapien; 48% der Patienten mit CRS mussten für im Mittel 7 Tage intensivmedizinisch behandelt werden. Abgesehen vom CRS waren die häufigsten Nebenwirkungen Infektionen (43% alle Grade, 24% Grad 3/4), Zytopenien, die sich an Tag 28 noch nicht zurückgebildet hatten (42% alle Grade, 36% Grad 3/4), neurologische Ereignisse (39% alle Grade, 13% Grad 3, keine neurologischen Ereignisse vom Grad 4 oder zerebrale Ödeme) sowie Tumorlysesyndrome (5%, allesamt Grad 3). Die Mehrheit der unerwünschten Effekte trat in den ersten 8 Wochen nach der Tisagenlecleucel-Infusion auf und bildete sich danach meist zurück. Es traten keine neuen Sicherheitssignale auf. Wie Grupp berichtete, zeigte sich eine positive Korrelation zwischen dem Grad der CRS und dem Schweregrad der neurologischen Ereignisse.

Grupp zieht aus aktualisierten Daten der ELIANA-Studie folgendes Fazit: „Tisagenlecleucel bietet eine neue Option für pädiatrische und junge erwachsene Patienten mit r/r B-Zell ALL.“ Die hohe Rate an langanhaltenden Remissionen (82%CR/Cri)und die Tatsache, dass das mediane Gesamtüberleben und die mediane Dauer des Ansprechens noch nicht erreicht wurden, bestätigen die bereits publizierten positiven Ergebnisse (1).

cs
 

Quelle: ASH 2018

Literatur:

(1) Maude SL, et al. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. N Engl J Med. 2018;378(5):439-448
(2) Grupp SA et al. Updated Analysis of the Efficacy and Safety of Tisagenlecleucel in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (r/r) Acute Lymphoblastic Leukemia. Abstract 895


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