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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
17. Februar 2010

Hirntumore – Was gibt es Neues? (Teil 1)

Michael Synowitz, Klinik für Neurochirurgie, Charité Universitätsmedizin, Berlin.
Hirneigene Tumore wie die Gliome stellen aus neurochirurgischer Sicht unverändert eine große Herausforderung dar – sowohl klinisch als auch aus wissenschaftlich. Das vergangene Jahr 2009 hat eine Reihe von neuen, spannenden wissenschaftlichen Erkenntnissen gebracht, über die hier berichtet werden soll. Die Hirntumorgruppe der Gliome wird dabei den Schwerpunkt darstellen.
Gliale Tumore oder synonym Gliome besitzen eine Inzidenz von ca. 3000 neu aufgetretenen Fällen pro Jahr in Deutschland und werden bislang neuropathologisch als primäre Hirntumore definiert, die histologisch, immunhistochemisch und ultrastrukturell Merkmale glialer Differenzierung aufweisen. Ihr exakter histogenetischer Ursprung ist unklar. Das bisher am häufigsten verwendete Klassifizierungssystem für Gliome ist das der WHO (World Health Organization) [1]. In diesem Schema werden Gliome entsprechend ihrer angenommenen Differenzierungslinie klassifiziert. Das bedeutet, je nachdem, ob sie Eigenschaften von Astrozyten, Oligodendrozyten oder Ependymzellen zeigen. Sie werden dann auf einer Skala von 1 bis 4 aufsteigend entsprechend ihrem Grad der Malignität eingeteilt. Histologische Kriterien von Malignität sind dabei eine hohe Zelldichte, hohe Mitoserate, Zellkernpleomorphie, strichförmige Nekrose mit Pseudopalisade und Gefäßproliferate.

Ein entscheidendes Charakteristikum hirneigener Tumore wie der Gliome ist ihre Interaktion mit dem Hirngewebe. Diese Interaktion in Form eines topographisch diffusen Wanderungsverhaltens im zentralen Nervensystem (ZNS) stellt besonders bei den höhergradigen Gliomen einen der Hauptgründe für die operativ nicht komplette Resezierbarkeit dar. Bereits Scherer beschrieb 1940 dieses Wanderungsverhalten von Gliomzellen von der Haupttumormasse ins Hirnparenchym entlang präexistenter Strukturen (secondary structure of Scherer) [2]. Dieses Wanderungsverhalten der Glioblastomzellen im Hirnparenchym in Form von subpialer/intrafaszikulärer Ausbreitung und perineuronaler/perivaskulärer Umhüllung ähnelt dabei sehr dem Wanderungsverhalten während der Entwicklung des ZNS.


Bedeutung der Mikroglia

Mögliche Interaktionspartner von Tumorzellen im Hirnparenchym sind neben der Makroglia, Neuronen und Endothelzellen vor allem gewebeständige Makrophagen – die Mikroglia. Makrogliazellen umfassen Astrozyten, Oligodendrozyten und Schwann’sche Zellen, die wie die Neurone ektodermalen Ursprungs sind. Demgegenüber sind Mikrogliazellen makrophagenähnliche Zellen, die im Mesoderm entstehen und während der embryonalen Entwicklung in das Nervensystem einwandern. Mikrogliazellen, nach ihrem Entdecker auch Hortega-Zellen genannt, sind die residenten mononukleären Phagozyten des ZNS. Sie fungieren somit als pathologische Sensoren und Effektoren des Gehirns und werden durch pathologische Ereignisse aktiviert, also auch durch Gliome [3]. Unter nichtpathologischen Bedingungen ist die Mikroglia durch eine weit verzweigte Morphologie gekennzeichnet [4].

Während das Soma der Zelle relativ fixiert im Gewebe verbleibt, sind die mikroglialen Fortsätze stets in Bewegung. Diese dynamische und kontinuierliche Bewegung erlaubt es der Zelle, die Umgebung auf alle Arten von Veränderungen abzusuchen. Als potentiell zytotoxische Phago-zyten an der unspezifischen Abwehr beteiligt, stellen sie über ihre Fähigkeit zur Antigenpräsentation die Verbindung zur spezifischen Immunantwort her [5]. Nicht nur körperfremdes Material und entartete Zellen, sondern vermutlich schon geringste Störungen der Gewebehomöostase können die Mikroglia in einen aktivierten Zustand versetzen. Dementsprechend werden aktivierte Mikrogliazellen bei zahlreichen pathologischen Prozessen wie Schädelhirntraumata, ZNS-Infektionen, Schlaganfällen, degenerativen Erkrankungen und Hirntumoren histologisch nachgewiesen.
Klinische und experimentelle Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass die Aktivierung der Mikroglia nicht nur eine Folge pathologischer Veränderungen ist, sondern dass diese Zellen an deren Verlauf aktiv teilnehmen. Während der frühen Ontogenese an der Gewebereifung beteiligt, dient die im ZNS verbleibende Mikroglia nachfolgend als Sensor und Effektor pathophysiologischer Veränderungen. Dabei haben diese Zellen vermutlich überwiegend eine protektive und restaurative Funktion. Durch überschießende Reaktionen auf Aktivierung, beispielsweise eine exzessive Ausschüttung potentiell toxischer Substanzen, stehen sie allerdings zunehmend im Verdacht, unter bestimmten Bedingungen an sekundären Schadenskaskaden in Hirn und Rückenmark beteiligt zu sein. Mikrogliazellen weisen phänotypisch sowie funktional einige Gemeinsamkeiten mit Blutmonozyten und Gewebemakrophagen auf. Neueste Arbeiten zeigen, dass sich wahrscheinlich nicht die residenten Monozyten zu Mikroglia entwickeln, sondern eine Subpopulation von Monozyten, Ly-6Chi Monozyten [6]. In der Interaktion zwischen Gliomen und Hirnparenchym scheinen Mikrogliazellen eine entscheidende Rolle zu spielen.

Metalloproteasen und Toll-like-Rezeptoren

Eine Bedingung für die hohe Invasion und Infiltration des Hirnparenchyms durch Gliome ist die Degradation der extrazellulären Matrix (ECM) durch Membran-gebundene und abgesonderte Metalloproteasen (MMP). Besonders die Membran-gebundenen Metalloproteasen sind hier von besonderer Bedeutung, da sie nicht nur ECM verdauen, sondern zusätzlich auch aktiv abgesonderte inaktive MMP aktivieren, wie z.B. Gelatinase A. Gelatinase A, auch bekannt als Metalloprotease Typ 2, ist eine der Hauptproteasen, die an der Invasion von Gliomen beteiligt ist [7; 8]. Es ist bekannt, dass Gliome inaktive Vorformen von Metalloproteasen absondern, aber nicht selbst in der Lage sind, diese anschließend zu aktivieren.
Neueste Untersuchungen unserer Arbeitsgruppe am Max Delbrück Centrum für Molekulare Medizin Berlin-Buch zeigen nun auf, dass Gliome angelockte Mikrogliazellen dazu missbrauchen, eine von ihnen inaktiv abgesonderte Metalloprotease, MMP Typ 2, zu aktivieren [9]. Auf diesem Weg kann zusätzlich extrazelluläre Matrix abgebaut und somit die Wanderung von Gliomzellen erleichtert werden. Darüber hinaus können ebenfalls leichter weitere Mikrogliazellen angelockt werden, die wiederum von den Gliomzellen abgesonderte inaktive MMP Typ 2 aktivieren.

Molekular wird dieser Prozess über einen noch nicht näher identifizierten löslichen Faktor initiiert, der von Gliomen abgesondert wird. Dieser Faktor aktiviert auf angelockten Mikrogliazellen sogenannte Toll-like-Rezeptoren (TLR). Mikrogliazellen vermitteln als die intrinsischen immunkompetenten Zellen des ZNS sowohl die angeborene als auch die erworbene Immunantwort des ZNS. Die Aktivierung von Toll-like-Rezeptoren steuert dabei die angeborene Immunantwort und kann neben einer angeborenen Abwehr auch Gewebereparaturmechanismen, aber auch Entzündung und Neurodegeneration induzieren. Mikrogliazellen sind in großem Umfang in Gliomen selbst und vor allem im Tumorrandbereich enthalten, und ihre Dichte korreliert mit der Malignität und Invasivität dieser Tumore. Unsere neuen wissenschaftlichen Erkenntnisse können diese Beobachtung nun besser erklären.
Untersuchungen wie diese lassen die Erkrankung der Gliome auch zunehmend unter dem Blickwinkel sehen, inwieweit eine Einflussnahme auf das Hirnparenchym selbst – das einen Hirntumor umgebene Milieu – Ansatzpunkt für therapeutische Überlegungen sein kann. So könnte unter Begrenzung der Invasion/Migration der Gliome der ortsständige Tumoranteil besser kontrolliert werden. Ansatzpunkte einer Modulation von Mikrogliazellen und ihrer eher kontrollierten Aktivierung könnten genannte Toll-like-Rezeptoren sein, die exklusiv auf Mikrogliazellen exprimiert werden.

Tumorstammzellen

Ein weiterer spannender Artikel im vergangenen Jahr beschäftigte sich mit der Frage der genaueren Identifizierung von sogenannten Tumorstammzellen in Gliomen. Die Tumorstammzelltheorie geht davon aus, dass sich ein „tumor-induzierendes“ Potential auf eine kleine Gruppe von Zellen im Tumor beschränkt, die wiederum Stammzelleigenschaften besitzen [10]. Eine Stammzelle definiert sich über Eigenschaften wie Selbsterneuerung und Fähigkeit zur Differenzierung in verschiedene Zelltypen. Diese Gruppe von Tumorstammzellen soll letztlich für das Rezidivgeschehen und die Therapieresistenz des Tumors maßgeblich verantwortlich sein. Bisher fehlen Marker, die eine eindeutige Identifizierung dieser Zellen ermöglichen und sie somit einem therapeutischen Ansatz zugänglich machen könnten. Ein bisher verwendeter Marker, das AC133-Antigen (später auch als CD133/PROM1 bezeichnet), war ursprünglich als ein Oberflächenantigen auf hämatopoetischen Zellpopulationen identifiziert worden [11;12]. In den vergangenen Jahren konnten mehrere Arbeitsgruppen nachweisen, dass eine Durchflusszytometrie für o.g. CD133-Marker in Gliomen Zellen anreichert, die Tumorstammzelleigenschaften besitzen [13; 14; 15; 16]. Diese CD133-positiven Zellen scheinen für die Tumorinitiierung in vivo verantwortlich zu sein und sind relativ resistent gegen Bestrahlung, was eine Bedeutung für ein Rezidivgeschehen haben kann [13]. In jüngster Zeit mehren sich aber Veröffentlichungen, welche die Rolle von CD133 als Tumorstammzellmarker für Gliome kritisch hinterfragen. So konnten mehrere Gruppen zeigen, dass auch CD133-negative Gliomstammzellen in der Lage sind, Tumore zu induzieren [17; 18; 19].

Während einige Gruppen die Präsenz von mehreren Oberflächenmarkern auf Gliomstammzellen zur Identifizierung empfehlen [20; 21], hegen andere Zweifel an der Existenz von Tumorstammzellen [12; 23]. Die Gruppe um Howard Fine vom National Cancer Institute des NIH in Bethesda, USA, konnte in einer ihrer Arbeiten im Jahr 2009 sehr elegant aufzeigen, dass ein neuronaler Stammzellmarker, SSEA-1/CD15/LewisX (LeX), sowohl die Existenz von Tumorstammzellen in Gliomen bestätigt als auch ihre Identifizierung ermöglicht [24]. Diese Arbeit setzt die Reihe der o.g. Vorarbeiten fort in der Hypothese, dass eine Subpopulation von Zellen im Gliom das Wachstum unterhält und Ziel für therapeutische Ansätze ist.
Eine andere Arbeit aus dem vergangenen Jahr von der Gruppe um Eric Holland vom Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York, USA, beschäftigte sich ebenfalls mit der Identifizierung und Charakterisierung von Tumorstammzellen in Gliomen [25]. Sie wählten hierfür einen mehr funktionellen Ansatz vor dem Hintergrund, dass Gliomstammzellen – definiert als Tumorzellen, die fähig zur Selbsterneuerung und zur Rekapitulierung des gesamten Tumors sind – nicht gänzlich zu den Abstammungslinien und festen Phänotypen normaler Stammzellen passen. Einen funktionellen Ansatz stellt dafür eine Gruppe von Membranproteinen mit Transporterfunktion – die ABC-Transporter – dar. Diese Proteine partizipieren im Rahmen der Tumorresistenz von Zellen durch den aktiven Transport von Medikamenten aus der Zelle heraus [26].

Diese ABC-Transportermoleküle auf der Zelloberfläche exkludieren darüber hinaus fluoreszente Farbstoffe (DNA bindenden Farbstoff Hoechst 33342), eine charakteristische Eigenschaft von Stammzellen. Stammzellen lassen sich daher nicht wie andere Zellen in der Durchflusszytometrie anfärben, und imponieren als sogenannte „side population“ (SP) [27].
Die Gruppe um Eric Holland untersuchte in ihrer Studie die „side population“ von PDGF (platelet derived growth factor) induzierten murinen Gliomen [28] und humanen Glioblastomproben auf ihr tumorinduzierendes Potential und die Medikamentenempfindlichkeit in Form der ABCG2-Transporter-Aktivität. In nicht-tumortragenden Geweben zeigte sich nur eine diskrete „side population“, die hauptsächlich aus Endothelzellen besteht. Im Gegensatz dazu zeigte sich die „side population“ in tumortragendem Gewebe signifikant breiter und wies die Expression von Markern sowohl für Endothelzellen als auch für Stammzellen auf. Interessanterweise zeigen Endothelzellen in Glioblastomen eine reduzierte Aktivität von ABCG2-Transportern – eine Beobachtung, die möglicherweise mit der aufgehobenen Blut-Hirn-Schranken-Aktivität in höhergradigen Gliomen vergesellschaftet ist.

Eine bekannte Eigenschaft von Glioblastomen ist die Mutation oder der Verlust des Gens PTEN (Phosphatase and Tensin homolog) [29]. Der Verlust von PTEN in Verbindung mit dem Verlust von p53 hält sowohl normale neuronale Stammzellen als auch Tumorstammzellen in einem undifferenzierten Stadium, unterstützt die Selbsterneuerung und hemmt die Differenzierung [30]. Holland und Mitarbeiter fanden heraus, dass der Verlust von PTEN die Anzahl der „side population“ in Gliomen verdoppelt und die Aktivität von ABCG2-Transportern induziert.

Aus klinischer Sicht ist ein weiterer Teil dieser Arbeit interessant. Die Gruppe um Holland behandelte experimentelle und humane Gliome mit Temozolomid und konnte aufzeigen, dass die Anzahl der „side population“ signifikant anstieg. Die Autoren schlussfolgerten, dass die durch eine Mutation oder den Verlust von PTEN induzierte gesteigerte Aktivität von ABCG2-Transportern für die „side population“ in Gliomen verantwortlich ist und somit auch zu einer gesteigerten Resistenz gegen Temozolomid führt. Interessanterweise ist aber Temozolomid nicht ein Substrat von ABCG2-Transportern. Die gesteigerte Resistenz der Gliome gegen Temozolomid basiert auf einer gesteigerten Aktivität von O6-methyl-guanine-DNA Methyltransferase – einem DNA-Reparaturenzym, das bekannt dafür ist, eine Temozolomid-Resistenz zu vermitteln. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass die Mutation oder der Verlust von PTEN die Anzahl von Tumorstammzellen im Tumor moduliert und dass das Chemotherapeutikum Temozolomid den Tumor auf ABCG2-Transporter tragende Tumorstammzellen selektioniert. Inhibitoren von PI3K (Phosphatidylinositol 3 Kinase) wie GDC-0941 oder SF1126 könnten somit in der Lage sein, diese Temozolomid-vermittelte Expansion von Tumorstammzellen zu blockieren.

Klinische Studien mit PI3K-Inhibitoren

Auf Grundlage einer im Jahr 2008 publizierten Studie, die in einer genomweiten Mutationsanalyse von Glioblastomen somatische Mutationen im Isocitratdehydrogenase (IDH)-Gen nachweisen konnte [31], gelang es der Gruppe um Darell Bigner vom Preston Robert Tisch Brain Tumor Center der Duke University, USA im vergangenen Jahr zu zeigen, dass Punktmutationen im IDH 1-Gen (Arg132) und im IDH 2-Gen (Arg172) bei der Mehrzahl der Gliome auftreten [32]. Während diese Mutationen bei über 70% der sekundären GBMs zu finden sind, werden sie nur in 5% bei primären GBMs beobachtet. Diese Punktmutationen sollen zudem mit einer besseren Prognose verbunden sein. Inhaltlich schließt sich hier eine Arbeit von Dang et al. (2009) an, die zeigt, dass die Punktmutation in IDH1 zur vermehrten Bildung des Metaboliten 2-Hydroxyglutarat (2HG) führt. Diese Untersuchung liefert einen möglichen Marker (2HG) und auch einen möglichen Therapieansatz. Durch die Punktmutation von IDH1 sind ein Onkogen entstanden und Wirkstoffe, die das im mutierten Gen kodierte 2HG-bildende Enzym inhibieren, und so das Wachstum der Gliome hemmen könnten.

Eine erste klinische Studie über rezidivierende Glioblastome, die ihren Therapieansatz an dem postulierten Entstehungsort von Gliomen – der subventrikulären Zone – hat (ClinicalTrials.gov identifier: NCT01026168), versucht über die intrathekale Applikation von liposomal verkapseltem cytosine-beta-D-arabinofuranoside (Ara-C) schnell proliferierende Vorläuferzellen und Neuroblasten in der SVZ zu hemmen. Die Studie ist im September 2009 an der Medical University of South Carolina, USA gestartet worden.


Lesen Sie Teil 2 "Immuntherapie bei Hirntumoren" in der nächsten Ausgabe Journal Onkologie 02/2010

PD Dr. med. Michael Synowitz
Stellv. Klinikdirektor
Klinik für Neurochirurgie
Charité-Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1
13353 Berlin
Email: Michael.Synowitz@charite.de

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PD Dr. med. Michael Synowitz


Abstract
Michael Synowitz, Stellv. Klinikdirektor, Klinik für Neurochirurgie
Charité-Universitätsmedizin, Berlin
Primary brain tumours like gliomas are the scientific focus of this article. Recent research articles from the last year substantiate the importance of the molecular and cellular interaction of gliomas with the surrounding brain parenchyma for the biological behaviour of these tumours. Especially microglial cells turn out to be a key regulator in this interaction and are now potential candidates for forthcoming clinical trails. New results in brain cancer stem cell theory scrutinise established views.
Keywords: glioma, microglia, brain cancer stem cells



Literatur

1. Louis et al. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol (2007) vol. 114 (2) pp. 97-109
2. Scherer. A critical review: The pathology of cerebral gliomas. Journal of Neurology and Psychiatry (1940)
3. Watters et al. Microglia function in brain tumors. J Neurosci Res (2005) vol. 81 (3) pp. 447-55
4. Nimmerjahn et al. Resting microglial cells are highly dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo. Science (2005) vol. 308 (5726) pp. 1314-8
5. Hanisch and Kettenmann. Microglia: active sensor and versatile effector cells in the normal and pathologic brain. Nat Neurosci (2007) vol. 10 (11) pp. 1387-94
6. Mildner et al. Microglia in the adult brain arise from Ly-6ChiCCR2+ monocytes only under defined host conditions. Nat Neurosci (2007) vol. 10 (12) pp. 1544-53
7. Guo P, et al. (2005) Up-regulation of angiopoietin-2, matrix metalloprotease-2, membrane type 1 metalloprotease, and laminin 5 gamma 2 correlates with the invasiveness of human glioma. Am J Pathol 166:877- 890.
8. Mayes DA, et al. (2006) PAX6 suppresses the invasiveness of glioblastoma cells and the expression of the matrix metalloproteinase-2 gene. Cancer Res 66:9809 –9817.
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10. Jordan. Cancer stem cells: controversial or just misunderstood? Cell Stem Cell (2009) vol. 4 (3) pp. 203-5
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12. Miraglia et al. A novel five-transmembrane hematopoietic stem cell antigen: isolation, characterization, and molecular cloning. Blood (1997) vol. 90 (12) pp. 5013-21
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26. Donnenberg and Donnenberg. Multiple drug resistance in cancer revisited: the cancer stem cell hypothesis. J Clin Pharmacol (2005) vol. 45 (8) pp. 872-7
27. Patrawala et al. (2005). Cancer Res. 65,6207-6219. Side population is enriched in tumorigenic, stem-like cancer cells, whereas ABCG2+ and ABCG2- cancer cells are similarly tumorigenic.
28. Shih et al. (2004). Cancer Res. 64, 4783-4789.
29. Mclendon, R. (2008). Nature 455, 1061-1068.
30. Zheng et al. (2008). Nature 455, 1129-1133.
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