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Medizin

19. Juni 2019 Transiente myeloproliferative Störung: Spezifische RUNX1-Isoform identifiziert

Bei 5-30% der Kinder mit Trisomie 21 (Down-Syndrom, DS) kommt es durch fetale hämatopoetische Zellen zu einer transienten myeloproliferativen Störung (TMD), die durch Akkumulation unreifer Megakaryoblasten charakterisiert ist. Die TMD ist eine Erkrankung, die ausschließlich bei Kindern mit Down-Syndrom auftritt – Voraussetzung dafür ist die Trias aus fetalem Ursprung, Gata1s-Mutation und Vorliegen einer Trisomie 21. Aus der TMD kann sich eine myeloische Leukämie (ML-DS) entwickeln. Die molekularen Mechanismen sind allerdings bisher nicht vollständig verstanden.
In dieser auf dem Presidential Symposium des diesjährigen EHA in Amsterdam präsentierten Studie wurde der Versuch unternommen, per CRISPR-Cas9 Screening der 218 bislang bekannten kodierenden Gene auf Chromosom 21 die onkogenen Faktoren zu identifizieren und ihr Zusammenspiel mit GATA1s während der Entwicklung zu einer TMD zu ergründen.

Spezifische RUNX1-Isoform

Das CRISPR-Cas9 loss-of-function screening der kodierenden Gene auf Chromosom 21 zeigte eine starke und spezifische Abhängigkeit von RUNX1, die durch die Depletion der ML-DS Zelllinie CMK angezeigt wurde, während der Effekt auf nicht-DS-Leukämiezellen geringer ausfiel.  Sowohl in vivo als auch in vitro steht  eine spezifische RUNX1-Isoform im Zentrum der Interaktion mit mutiertem GATA1s während der Transformation fetaler hämatopoetischer Stamm- und Progenitorzellen (HSPCs) vor dem Hintergrund einer Trisomie 21. Die Ergebnisse stehen für eine mögliche künftige Entwicklung echter spezifischer und Target-Therapien.

(übers. v. ab)



Lesen Sie dazu auch:
M. Flasinski, J.-H. Klusmann
Transiente myeloproliferative Störung bei Kindern mit Down-Syndrom

Quelle: EHA 2019

Literatur:

Gialesaki S, Klusmann JH et al. EHA 2019, Presidential Symposium, AbstractS146


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