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Medizin

08. April 2020 Nicht vorbehandelte AML: Primäranalysen zu Phase-III-Studien mit Venetoclax liegen vor

Neben den im März publizierten ersten Zwischenergebnissen der VIALE-C-Studie liegen nun auch die Daten aus der Primäranalyse der VIALE-A-Studie vor. Beide Studien untersuchen Venetoclax-Kombinationstherapien bei der akuten myeloischen Leukämie (AML). Während in der VIALE-C-Studie der primäre Endpunkt des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) nicht erreicht wurde, zeigte die VIALE-A-Studie positive Zwischenergebnisse zum OS. Aus diesem Grund werden die Daten der VIALE-A-Studie auf Empfehlung eines unabhängigen Komitees für Datenüberwachung (independent data monitoring committee, IDMC) sowie gemäß des vorab für die Zwischenauswertung festgelegten Vorgehens nun frühzeitig im Rahmen eines der kommenden onkologischen Kongresse der Fachöffentlichkeit vorgestellt oder in einer Fachzeitschrift mit Peer-Review publiziert. Darüber hinaus werden die Ergebnisse weltweit den Gesundheitsbehörden vorgelegt.
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VIALE-A: Venetoclax plus Azacitidin

Die laufende doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie VIALE-A (M15-656) untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit einer Kombination aus Venetoclax (Venclyxto®) und Azacitidin (n=287) im Vergleich zu Placebo und Azacitidin (n=146) bei Erwachsenen mit nicht vorbehandelter AML, die nicht für eine intensive Chemotherapie infrage kommen (1). Die erste Zwischenauswertung zeigte ein signifikant verlängertes OS im Venetoclax-Azacitidin-Behandlungsarm (2). Neben dem Gesamtüberleben hatte die Studie einen zweiten primären Endpunkt, die kombinierte Rate aus kompletten Remissionen (complete remission, CR) sowie kompletten Remissionen mit unvollständiger Knochenmarkregeneration (CR with incomplete marrow recovery, CRi). Auch hinsichtlich dieses kombinierten Endpunktes profitierten die Patienten unter Venetoclax plus Azacitidin signifikant im Vergleich zu Azacitidin allein (2). Die Ergebnisse zur Sicherheit entsprechen dem bislang in Phase-I/II-Studien zur Kombination aus Venetoclax und Azacitidin beobachteten Sicherheitsprofil sowie dem der jeweiligen Einzelsubstanzen.

VIALE-C: Venetoclax plus LDAC

Im März wurden die Daten der noch laufenden Phase-III-Studie VIALE-C publiziert (3). Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie untersucht Venetoclax plus niedrig dosiertes Cytarabin (low dose cytarabine, LDAC) im Vergleich zu Placebo plus LDAC bei AML-Patienten, die nicht für eine intensive Induktions-Chemotherapie geeignet sind. Auch wenn keine statistisch signifikante Verbesserung des primären Endpunktes OS erreicht werden konnte, zeigten die Daten der Primäranalyse eine Verringerung des Sterberisikos um 25 % im Venetoclax-LDAC-Behandlungsarm (HR=0,75; 95%-KI: 0,52-1,07; p=0,11). Das mediane OS lag hier bei 7,2 Monaten versus 4,1 Monaten im Placebo-LDAC-Behandlungsarm. In einer weiteren (nicht geplanten) Zwischenauswertung mit einer zusätzlichen Beobachtungsdauer von sechs Monaten betrug das mediane OS im Venetoclax-LDAC-Behandlungsarm 8,4 Monate (HR=0,70; 95%-KI: 0,50-0,98; p=0,04). Bezüglich der sekundären Studienendpunkte konnten unter Venetoclax plus LDAC klinisch relevante Verbesserungen erzielt werden: Die kombinierte Rate aus CR und CRi lag für Venetoclax-LDAC-Patienten bei 48% versus 13% für Patienten, die mit Placebo und LDAC behandelt wurden (3). Es wurden keine neuen Sicherheitssignale berichtet (3).

Bedarf an effektiven und gleichzeitig verträglichen Therapien immer noch hoch

AML ist eine der aggressivsten und am schwierigsten zu behandelnden Blutkrebserkrankungen mit einer sehr niedrigen Überlebensrate (4, 5): Trotz erreichter Fortschritte bei den verfügbaren Therapieoptionen beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate von AML-Patienten nach Diagnosestellung nur etwa 28% (6). Die Erkrankung schreitet in der Regel schnell fort. In Abhängigkeit des Lebensalters und/ oder von vorliegenden Komorbiditäten sind intensive Chemotherapien kontraindiziert (7). AML ist die weltweit am weitesten verbreitete Form einer akuten Leukämie (8). Die Häufigkeit beträgt etwa 3,7 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr. Sie steigt mit dem Alter an mit altersspezifischen Inzidenzen von über 100 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Patienten im Alter über 70 Jahren (9). Der Altersmedian lag in einem schwedischen Register erwachsener Patienten bei 72 Jahren (10). „In den vergangenen 30 Jahren waren die therapeutischen Optionen für AML-Patienten, die für eine intensive Chemotherapie oder Knochenmarktransplantation nicht infrage kommen, sehr begrenzt“, erläutert Dr. Björn Fritz, AbbVie. „Die positiven Zwischenergebnisse aus der VIALE-A-Studie zeigen den klinischen Nutzen der Venetoclax-Azacitidin-Kombination für diese Patientengruppe. Aber auch die bisherigen Daten der VIALE-C-Studie zeigen eine Tendenz für einen Behandlungsvorteil.“

Beschleunigte FDA-Zulassung für Venetoclax-basierte AML-Regime

Im November 2018 erteilte die US-amerikanische Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde (Food and Drug Administration, FDA) eine beschleunigte Zulassung für Venetoclax in Kombination mit Azacitidin, Decitabin oder LDAC (11) für erwachsene, neu diagnostizierte AML-Patienten, die 75 Jahre oder älter sind oder Komorbiditäten aufweisen, die eine intensive Induktionschemotherapie ausschließen. Auf dieser Basis erfolgte die Zulassung in 18 weiteren Ländern.

Die Phase-III-Studien VIALE‑A (M15-656) und VIALE‑C (M16-043) wurden nach der beschleunigten FDA-Zulassung als konfirmatorische Studien und als Basis für einen Antrag auf Zulassung bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (European Medicines Agency, EMA) durchgeführt.
Venetoclax ist ein B-Zell-Lymphom-2(BCL-2)-Inhibitor; bei Azacitidin handelt es sich um eine hypomethylierende Substanz (hypomethylating agents, HMA) (12).

Quelle: AbbVie

Literatur:

(1) ClinicalTrials.gov. NCT02993523: A Study of Venetoclax in Combination With Azacitidine Versus Azacitidine in Treatment Naïve Subjects With Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Standard Induction Therapy. Aufrufbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02993523. Letzter Zugriff: April 2020.
(2) AbbVie News Center. AbbVie Announces Positive Topline Results from Phase 3 Trial of VENCLEXTA® (venetoclax) in Combination with Azacitidine in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML). Aufrufbar unter: https://news.abbvie.com/news/press-releases/abbvie-announces-positive-topline-results-from-phase-3-trial-venclexta-venetoclax-in-combination-with-azacitidine-in-patients-with-acute-myeloid-leukemia-aml.htm. Letzter Zugriff: April 2020.
(3) Wei AH et al. Venetoclax plus LDAC for patients with untreated AML ineligible for intensive chemotherapy: phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood 2020. pii: 2020004856.
(4) Döhner H et al. Acute myeloid leukemia. N Engl J Med 2015;373(12): 1136-1152.
(5)  American Cancer Society. Typical Treatment of Most Types of Acute Myeloid Leukemia (Except APL). Aufrufbar unter: https://www.cancer.org/cancer/acute-myeloid-leukemia/treating/typical-treatment-of-aml.html. Letzter Zugriff: April 2020.
(6) National Cancer Institute. Acute Myeloid Leukemia - SEER Stat Fact Sheets. Aufrufbar unter: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html. Letzter Zugriff: April 2020.
(7) Pettit K and Odenike O. Defining and Treating Older Adults with Acute Myeloid Leukemia Who Are Ineligible for Intensive Therapies. Front Oncol 2015; 5:280.
(8) Puty TC et al. Evaluation of the impact of single-nucleotide polymorphisms on treatment response, survival and toxicity with cytarabine and anthracyclines in patients with acute myeloid leukaemia: a systematic review protocol. Syst Rev 2019;8(1): 109.
(9) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinien Akute Myeloische Leukämie (AML). Aufrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/akute-myeloische-leukaemie-aml/@@guideline/html/index.html. Letzter Zugriff: April 2020.
(10) Juliusson G, Antunovic P et al. Age and acute myeloid leukemia: real world data on decision to treat and outcomes from the Swedish Acute Leukemia Registry. Blood 2009;113: 4179-4187.
(11) U.S. Food & Drug Administration. FDA approves venetoclax in combination for AML in adults Aufrufbar unter: https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-venetoclax-combination-aml-adults. Letzter Zugriff: April 2020.
(12) Fachinformation Venclyxto®, Stand: März 2020.


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