Innovative Inhibitoren: covalent-allosteric Akt inhibitors (CAAIs)
Die Forschungsgruppe, zu der auch die beiden Doktorandinnen Lena Quambusch und Laura Depta gehören, hat ein innovatives, zelluläres Modellsystem entwickelt, mit dem neuartige Akt-Isoform-selektive
Inhibitoren in einer komplexen Umgebung bewertet werden können. In einem ersten Proof-of-Concept ermöglichten die so entwickelten chemischen Werkzeuge Studien zu selektiven Effekten der Akt-Hemmung in Krebszellen. Das neuartige zelluläre Modellsystem basiert auf Akt-Isoform-abhängigen Ba/F3-Zelllinien. Der strukturgeleitete Design-Ansatz gründet sich auf Pyrazinon-basierten kovalent-allosterischen Akt-Inhibitoren, die das Team um Prof. Daniel Rauh im Jahr 2019 entwickelt hatte – sogenannte covalent-allosteric Akt inhibitors (CAAIs). In Kombination mit einer gründlichen Analyse der Akt-Isoform-Homologiemodelle wurde eine Reihe verschiedener und chemisch zugänglicher Pyridin-basierter CAAIs entworfen und synthetisiert.
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Erschienen am 20.07.2021 • Alle Informationen zur Entschlüsselung des Mechanismus, der zum Zelltod führt und die Optimierung von Wirkstoffen ermöglich, erhalten Sie bei uns!
Erschienen am 20.07.2021 • Alle Informationen zur Entschlüsselung des Mechanismus, der zum Zelltod führt und die Optimierung von...
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Zusätzliche Strukturdaten von 2 Akt1-Proteinkristallstrukturen im Komplex mit dieser innovativen Klasse von Inhibitoren, welche das Enzym irreversibel modifizieren und in einer inaktiven Form sperren, untermauern den Design-Ansatz. Darüber hinaus wurden quantitative kinetische Messungen durchgeführt, um die synthetisierten Verbindungen hinsichtlich ihrer Bindungseigenschaften zu untersuchen. Die Kombination aus biochemischer Charakterisierung, Strukturdaten und dem hier neu entwickelten zellulären System ermöglicht es,
vielversprechende Inhibitoren zu identifizieren. Diese Liganden eignen sich als chemische Sonden für weitere Aufklärungsstudien und zeigen vielversprechende Ergebnisse in menschlichen Krebszellen.
