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Medizin
ESMO-Highlights 2020, Teil 5/5 16. Oktober 2020

Magen-, GEJ- und Ösophagus-Karzinome: Vorteil für Zugabe von Checkpointinhibitoren zur Chemotherapie in der Erstlinie

Das Presidential Symposium III widmete sich 4 Studien zur Immuncheckpointtherapie bei HER2-negativen Karzinomen des Magens (GC), des Gastroösophagealen Übergang (GEJ) und des Ösophagus (EC bzw. EAC, Adenokarzinome des Ösophagus). Die Studie CheckMate 649 (NCT02872116) untersuchte Nivolumab + Ipilimumab versus Nivolumab + Chemotherapie versus Chemotherapie allein als Erstlinientherapie bei GC/GEJ/EAC-Patienten. Als Chemotherapieregime waren XELOX (Capecitabin-Oxaliplatin) oder FOLFOX (5-Fluoruracil/Folinsäure-Oxaliplatin) erlaubt. Es erfolgte eine Stratifizierung nach PD-L1-Status. Moehler et al. präsentierten die Ergebnisse der vorspezifizierten OS-Interimsanalyse und die finale PFS-Analyse für Nivolumab + Chemotherapie versus Chemotherapie (1). Koprimäre Endpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) in der Gruppe mit PD-L1-Expression CPS≥5. PFS und OS mit CPS≥1 und All-Comers wurden anschließend in der Reihenfolge in einer hierarchischen Auswertung analysiert.
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Nach einem minimalen Follow-Up von 12 Monaten bestand ein signifikanter OS-Gewinn von 3,3 Monaten und auch ein PFS-Vorteil in der CPS≥5-Gruppe. Auch für die CPS≥1-Gruppe und für alle Patienten konnte ein OS-Vorteil gezeigt werden. Weitere Biomarkerstudien wie MSI-high (MSI, Mikrosatelliteninstabilität) sind geplant, um die Wirksamkeitsvorteile über alle CPS-Scores genauer definieren zu können.

Neuer Erstlinien-Therapiestandard

Die Studie ATTRACTION (ONO-4538-37) war ähnlich konzipiert. Sie untersuchte Nivolumab in Kombination mit SOX (S-1 + Oxaliplatin) oder CapeOx (Capecitabin-Oxaliplatin) bei Chemotherapie in der Erstlinie (2). Hier wurden ausschließlich asiatische GC/GEJ-Patienten ungeachtet des PD-L1-Status eingeschlossen (All-Comers). Die Studie konnte zwar einen signifikanten PFS-Vorteil für die Nivolumab-Zugabe aufzeigen, aber in der finalen Analyse war der Unterschied im OS gering und statistisch nicht signifikant. Diese beiden Studien sind praxisverändernd. Die Kombination von Nivolumab mit einem Fluorpyrimidin-Oxaliplatin-Regime wird von Experten als neuer Erstlinien-Therapiestandard angesehen.

Die Placebo-kontrollierte randomisierte globale Phase-III-Studie KEYNOTE 590 (NCT03189719) untersuchte maximal 35 Zyklen Pembrolizumab als Zugabe zu einer Erstlinien-Chemotherapie mit Cisplatin (6 Zyklen) plus 5-Fluoruracil (≤35 Zyklen). Eingeschlossen waren 749 Patienten mit fortgeschrittenen Speiseröhrentumoren, stratifiziert nach Adenokarzinom- oder Plattenepithelkarzinom-Histologie (EAC bzw. ESCC), sowie GEJ-Adenokarzinomen (Siewert Typ 1). Primäre Endpunkte waren das OS in der ESCC-Gruppe mit CPS≥10, sowie OS und PFS in den Gruppen ESCC, CPS ≥ 10 und alle Patienten. Die Studie erreichte alle koprimären OS- und PFS-Endpunkte im Sinne einer signifikanten Verbesserung. Die Ansprechraten waren bei allen Patienten signifikant gesteigert, von 29,3% mit Chemotherapie allein auf 45% mit zusätzlichem Pembrolizumab. Die Kombination von Pembrolizumab mit platinbasierter Chemotherapie wird für Patienten mit fortgeschrittenen Speiseröhrentumoren und CPS≥10 als neuer Erstlinienstandard angesehen (3-5).

Adjuvante Therapie mit Nivolumab erfolgreich

Bei resezierbaren lokal fortgeschrittenen Tumoren der Speiseröhre und des gastroösophagealen Übergangs gilt eine trimodale Therapie mit neoadjuvanter Chemoradiotherapie (CRT) gefolgt von Operation als Standard. Ein hoher Prozentsatz der Patienten erleidet jedoch ein Rezidiv, vor allem dann, wenn keine vollständige pathologische Remission erzielt wurde. CheckMate 577 (NCT02743494) ist die erste globale doppelblinde Phase-III-Studie, die einen Checkpoint-Inhibitor im adjuvanten Setting nach einer trimodalen Therapie untersuchte (6). Eingeschlossen waren Patienten mit Adenokarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen (EC, GEJ) im Stadium II oder III. Neoadjuvante CRT und OP erfolgten 4-16 Wochen vor der 2:1-Randomisierung zwischen Nivolumab und Placebo für maximal 1 Jahr. Es erfolgte eine Stratifizierung nach Tumorrest (≥ypT1 oder ≥ypN1).
Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt eines signifikant verbesserten krankheitsfreien Überlebens mit einer beeindruckenden Verdopplung des DFS-Medianwerts: 22,4 versus 11,0 Monate (HR 0,69; p=0,0003). In allen vordefinierten Subgruppen war das DFS mit Nivolumab besser mit HR-Werten im Bereich von 0,54 bis 0,87. Die globale Lebensqualität war mit Nivolumab und Placebo vergleichbar. Nivolumab hatte das bereits aus früheren Studien bekannte Nebenwirkungsprofil ohne weitere Sicherheitssignale.
Dies ist nach der CheckMate 238 bei Melanom die zweite Studie mit Nivolumab, die im adjuvanten Setting einen klinisch relevanten Vorteil im DFS zeigen konnte. Diese Studie repräsentiert für diese Patientengruppe den ersten Fortschritt seit Jahren und etabliert eventuell einen neuen Therapiestandard (7).

Lesen Sie hierzu auch ESMO Highlights Teil 1, 2, 3 und 4!

NSCLC: Kein Vorteil für postoperative Radiotherapie (PORT)
RCC: Kombinationstherapie Cabozantinib + Nivolumab erfolgreich
mCRPC: Verlängertes PFS unter AKT-Inhibitor Ipatasertib
HER2+, HER2-negatives Mammakarzinom: Rezidive verhindern mit Abemaciclib

Dr. Susanne Billich

Quelle: ESMO Virtual Congress 2020

Literatur:

(1) Abstract LBA6_PR
(2) Boku N et al., Abstract LBA7_PR
(3) Moehler M et al.: Nivolumab (nivo) plus chemotherapy (chemo) versus chemo as first-line (1L) treatment for advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer (GC/GEJC)/esophageal adenocarcinoma (EAC): First results of the CheckMate 649 study; Presidential Symposium III, Abstract LBA6_PR
(4) Boku N et al.: Nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone in patients with previously untreated advanced or recurrent gastric/gastroesophageal junction (G/GEJ) cancer: ATTRACTION-4 (ONO-4538-37) study; Presidential Symposium III, Abstract LBA7_PR
(5) Kato K et al.: Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: The phase 3 KEYNOTE-590 study; Presidential symposium III, Abstract LBA8_PR
(6) Kelly RJ et al., Presidential Symposium III, Abstract LBA_9PR
(7) Kelly RJ et al.: Adjuvant nivolumab in resected esophageal or gastroesophageal junction cancer (EC/GEJC) following neoadjuvant chemoradiation therapy (CRT): First results of the CheckMate 577 study; Presidential symposium III, Abstract LBA9_PR
 


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