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Medizin
14. Januar 2021

BRAFV600E-mutiertes mCRC: G-BA sieht beträchtlichen Zusatznutzen für Zweifachblockade

Im Rahmen seiner aktuellen Bewertung stellte der G-BA den Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Encorafenib (BRAFTOVI®) in Kombination mit Cetuximab bei der Behandlung des mCRC mit BRAFV600E-Mutation nach systemischer Vortherapie gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie fest.
Die Zweifachblockade, bestehend aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (BRAFTOVI®, Pierre Fabre Pharma GmbH) und dem anti-EGFR-Antikörper Cetuximab, ist seit Juni 2020 zur Behandlung von Patienten mit BRAFV600E-mutiertem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC), die bereits eine systemische Vortherapie erhalten haben, durch die Europäische Kommission zugelassen (1, 2). Am 17. Dezember 2020 stellte der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) einen „Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen“ der Zweifachblockade gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie (zVT; Irinotecan + Cetuximab und FOLFIRI + Cetuximab) fest (3, 4). Für die Endpunktkategorien Mortalität und Nebenwirkungen bestehen laut G-BA deutliche Vorteile bei der Therapie mit der Zweifachblockade gegenüber der zVT. Auch hinsichtlich der Morbidität zeigt sich laut G-BA ein Vorteil für die Zweifachblockade (4).

Zweifachblockade bietet signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens

Für die Nutzenbewertung wurden die Ergebnisse der randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie BEACON-CRC herangezogen (Tabelle 1) (3-6). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) zeigt sich eine statistisch signifikante Verlängerung durch die Behandlung mit Encorafenib + Cetuximab im Vergleich zu Irinotecan + Cetuximab oder FOLFIRI + Cetuximab.* Das Ausmaß der OS-Verlängerung wird vom G-BA unter Berücksichtigung der schlechten Überlebensprognose für Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren sowie dem fortgeschrittenen Krankheits- und Behandlungsstadium als eine „deutliche Verbesserung im therapeutischen Nutzen“ bewertet. (4) In der Endpunktkategorie Morbidität besteht laut G-BA unter Therapie mit der Zweifachblockade eine relevant geringere Belastung der Patienten durch Diarrhö. Hinsichtlich der Nebenwirkungen konstatiert der G-BA „ausschließlich positive Effekte für Encorafenib + Cetuximab“ (4). In der Endpunktkategorie gesundheitsbezogene Lebensqualität ergibt sich nach Ansicht des G-BA weder ein Vorteil noch ein Nachteil durch die Zweifachblockade. In seinem Fazit stellt der G-BA anhand der Studiendaten einen „Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen für Encorafenib + Cetuximab gegenüber Irinotecan + Cetuximab oder FOLFIRI + Cetuximab“ fest (3, 4).

G-BA revidiert IQWiG-Nutzenbewertung

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hatte in seinem Gutachten vom September 2020 die maßgebliche Zulassungsstudie BEACON-CRC als nicht verwertbar für die Zusatznutzenbeurteilung eingestuft, da die Hinzunahme von Cetuximab zu Irinotecan bzw. FOLFIRI im Kontrollarm eine laut IQWiG nicht sachgerechte Abweichung von der zuvor durch den G-BA definierten zVT darstellte (7). Unter Berücksichtigung der gemeinsamen Stellungnahme der Fachgesellschaften AIO, DGHO und DGVS änderte der G-BA jedoch die zVT durch Ergänzung der EGFR-Inhibitoren (Cetuximab, Panitumumab) in Kombination mit Irinotecan-haltigen Therapien (4, 8). Aufgrund dieser nachträglichen Änderung der zVT konnte die Zulassungsstudie BEACON-CRC schließlich doch durch den G-BA zur Bewertung des Zusatznutzens herangezogen werden. „Mit dem „Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen“ für unsere mCRC-Indikation wurde die initial negative Bewertung des IQWiG auf Basis der nicht getroffenen zVT durch den G-BA vollkommen revidiert“, erklärt Dr. Kai Neckermann, Business Unit Direktor Onkologie (Deutschland-Österreich-Schweiz) bei Pierre Fabre. Eine Entscheidung des G-BA entgegen der Empfehlung des IQWiG sei bemerkenswert und spreche für die hohe Belastbarkeit der Daten. „Wir freuen uns sehr, da dies den Wert der Therapie für die Patienten adäquat widerspiegelt“, so Neckermann weiter.

Beschluss zum Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen bereits in Kraft getreten

Der G-BA besteht aus den 4 großen Selbstverwaltungsorganisationen im Gesundheitswesen (Kassenärztliche Bundesvereinigung, Kassenzahnärztliche Bundesvereinigung, Deutsche Krankenhausgesellschaft und Spitzenverband der Krankenkassen). Er bestimmt, welche medizinischen Leistungen Versicherte in Anspruch nehmen können. Der Beschluss zum Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen von Encorafenib in Kombination mit Cetuximab trat mit Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 17. Dezember 2020 in Kraft. Das Bewertungsergebnis des G-BA bildet die Basis für die Verhandlungen mit dem GKV-Spitzenverband zum Erstattungsbetrag.

 
Tab. 1: Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte basierend auf der BEACON-CRC Studie3
Tab. 1: Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte basierend auf der BEACON-CRC Studie3


Über das Kolorektalkarzinom

Beim Kolorektalkarzinom handelt es sich mit rund 1,8 Millionen Erstdiagnosen im Jahr 2018 um die weltweit dritthäufigste Krebsart bei Männern und die zweithäufigste bei Frauen. Weltweit gingen 2018 etwa 881.000 Todesfälle auf die Ursache CRC zurück (9). BRAF-Mutationen werden bei 8–12% aller Patienten mit mCRC detektiert. Fast immer handelt es sich dabei um die V600E-Mutation, die mit einer sehr schlechten Prognose assoziiert ist (10, 11).

Über die BEACON-CRC Studie (5)

Bei der BEACON-CRC Studie handelt es sich um eine offene, multizentrische Phase-III-Studie, die die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Encorafenib (BRAFTOVI®) und dem anti-EGFR-Antikörper Cetuximab mit und ohne den MEK-Inhibitor Binimetinib gegenüber Chemotherapie (FOLFIRI oder Irinotecan) plus Cetuximab evaluiert. Eingeschlossen wurden Patienten mit metastasiertem BRAFV600E-mutiertem Kolorektalkarzinom, die eine Krankheitsprogression nach einer oder 2 vorherigen systemischen Therapien aufwiesen. Sie ist die erste und bislang einzige Phase-III-Studie zur Untersuchung einer kombinierten, zielgerichteten Therapie bei BRAFV600E-mutiertem mCRC. Insgesamt wurden 665 Patienten im Verhältnis 1:1:1 in eine der folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:

•    Therapiegruppe mit Zweifachblockade (n=220): Encorafenib (300 mg qd) und Cetuximab
•    Therapiegruppe mit Dreifachblockade (n=224): Encorafenib (300 mg qd) plus Binimetinib (45 mg bid) und Cetuximab
•    Chemotherapie-basierte Kontrollgruppe (n=221): Cetuximab und Irinotecan oder Cetuximab und FOLFIRI (Folinsäure, Fluorouracil und Irinotecan)

Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren OS und ORR in der Therapiegruppe unter Dreifachblockade verglichen mit der Kontrollgruppe. Die Studie war auf den hauptsekundären Endpunkt – OS in der Therapiegruppe mit Zweifachblockade gegenüber der Kontrollgruppe – gepowert. Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderem das PFS, die Dauer des Ansprechens (DoR) sowie die Sicherheit und Verträglichkeit im Vergleich zwischen Drei- oder Zweifachblockade gegenüber der Kontrolle.
Auf Basis der Primäranalyse erteilte die Europäische Kommission im Juni 2020 die Zulassung für die Zweifachblockade aus Encorafenib (BRAFTOVI®) plus Cetuximab zur Behandlung erwachsener mCRC-Patienten mit BRAFV600E-Mutation nach systemischer Vortherapie (1).
Die Studie wurde weltweit an über 200 Zentren durchgeführt und von ONO Pharmaceutical, Pierre Fabre, Array BioPharma/Pfizer und Merck unterstützt.

Über BRAFTOVI® (Encorafenib)

BRAFTOVI® (Encorafenib) ist ein oral einzunehmender, niedermolekularer Inhibitor, der auf die BRAF-Kinase, ein Schlüsselenzym im MAPK-Signalweg, abzielt. Der MAPK-Signalweg spielt in vielen onkologischen Prozessen, wie beispielsweise dem metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC), eine zentrale Rolle (12, 13).
Am 8. April 2020 erteilte die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA eine Zulassung für BRAFTOVI® in Kombination mit Cetuximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit mCRC mit einer durch einen FDA-anerkannten Test detektierten BRAFV600E-Mutation, die bereits eine Therapie erhalten haben (14). Am 3. Juni 2020 erfolgte die Zulassung durch die Europäische Kommission (1, 2).
Die Exklusivrechte an BRAFTOVI® in den USA und Kanada liegen bei Pfizer. Pierre Fabre hält die Exklusivrechte zur Vermarktung von BRAFTOVI® in Afrika, Asien (exkl. Japan und Südkorea), Europa (exkl. Israel) und Lateinamerika.

* Medianes OS nach 7,8 Monaten medianem Follow-up (1. Datenschnitt): 8,4 Monate (Zweifachblockade Encorafenib + Cetuximab) vs. 5,4 Monate (Chemotherapie-basierte Behandlung); HR=0,60 (95%-KI: 0,45 – 0,79), p < 0,001. Medianes OS nach 12,8 Monaten medianem Follow-up (2. Datenschnitt): 9,3 Monate (Zweifachblockade Encorafenib + Cetuximab) vs. 5,9 Monate (Chemotherapie-basierte Behandlung); HR 0,61 (95 % KI: 0,48 – 0,77) (5, 6).

CRC-210105-b-DE

Quelle: Pierre Fabre

Literatur:

(1) Fachinformation BRAFTOVI®. Pierre Fabre Pharma GmbH, Stand Juni 2020.
(2) European Medicines Agency. BRAFTOVI® (encorafenib) Summary of Product Characteristics. Abrufbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/braftovi-epar-product-information_en.pdf Letzter Zugriff: Januar 2021.
(3) Gemeinsamer Bundesausschuss, Beschluss vom 17.12.2020. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Encorafenib (neues Anwendungsgebiet: metastasiertes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation nach systemischer Vortherapie; in Kombination mit Cetuximab). Abrufbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/39-261-4609/2020-12-17_AM-RL-XII_Encorafenib_D-551.pdf Letzter Zugriff: Januar 2021.
(4) Gemeinsamer Bundesausschuss, Tragende Gründe zum Beschluss vom 17.12.2020. Arzneimittel-Richtlinie/Anlage XII: Encorafenib (neues Anwendungsgebiet: metastasiertes Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation nach systemischer Vortherapie; in Kombination mit Cetuximab). Abrufbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-7149/2020-12-17_AM-RL-XII_Encorafenib_D-551_TrG.pdf Letzter Zugriff: Januar 2021.
(5) Kopetz S, et al. Encorafenib, binimetinib, and cetuximab in BRAFV600E–mutated colorectal cancer. N Engl J Med. 2019;381(17):1632-43.
(6) Kopetz S et al. J Clin Oncol. 2020;38(15_suppl): Abstract #4001 und Präsentation.
(7) IQWiG-Berichte – Nr. 976: Encorafenib (Kolorektalkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V; Dossierbewertung V1.0 Stand 29.09.2020. Abrufbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-3823/2020-07-01_Nutzenbewertung-IQWiG_Encorafenib-D-551.pdf Letzter Zugriff: Januar 2021.
(8) Stellungnahme zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V, Encorafenib (Neues Anwendungsgebiet metastasiertes kolorektales Karzinom), IQWiG Bericht Nr. 976; AIO, DGHO, DGVS, 22. Oktober 2020. Abrufbar unter: https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/encorafenib/encorafenib-neues-anwendungsgebiet-kolorektales-karzinom-stellungnahme-20201022.pdf/view Letzter Zugriff: Januar 2021.
(9) The Global Cancer Observatory, 2018. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. Abrufbar unter: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/10_8_9-Colorectum-fact-sheet.pdf Letzter Zugriff: Dezember 2020.
(10) Van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016;27(8):1386-422.
(11) Modest DP et al. Ann Oncol 2016;27(9):1746-53.
(12) Taieb J et al. Br J Cancer 2019;121(6):434-42.
(13) Sanz-Garcia E et al. Ann Oncol 2017;28(11):2648-57.
(14) Array BioPharma. BRAFTOVI® (encorafenib) US Prescribing Information 2020. Abrufbar unter: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/210496s006lbl.pdf Letzter Zugriff: Dezember 2020.


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