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Medizin

04. Juli 2018 Subanalyse gibt Hinweise auf die Wirksamkeit von Larotrectinib bei gastrointestinalen Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-Fusionstumoren

Bayer hat die Ergebnisse einer Subgruppenanalyse bekannt gegeben, die eine Patientenkohorte mit malignen Tumorerkrankungen des GI-Trakts untersuchte. Die Behandlung mit dem in der Entwicklung befindlichen Wirkstoff Larotrectinib zeigte bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten gastrointestinalen Tumoren, die eine Fusion in einem Neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Gen aufwiesen, eine Ansprechrate von 67%.
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Fachinformation
Das Ansprechen erfolgte früh, mit einer maximalen Zeit bis zum Ansprechen von weniger als zwei Monaten. Die Dauer des Ansprechens (duration of response, DOR) lag zwischen 3,5 Monaten (bei einem Patienten mit einem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse) und 22,9 Monaten (noch anhaltend; bei einem Patienten mit gastrointestinalem Stromatumor, GIST). In die Analyse wurden 12 Patienten mit maligner Erkrankung des GI-Trakts eingeschlossen, die zuvor eine Standardtherapie erhielten und/oder für die keine Behandlungsalternative mehr bestand.

Die Daten wurden in einer mündlichen Präsentation im Rahmen des 20. ESMO-Weltkongresses zu Krebserkrankungen des Gastrointestinaltrakts (World Congress on Gastrointestinal Cancer, WCGIC) vorgestellt.

Im Juli 2017 wurden Daten der Gesamtauswertung von 55 Patienten, bei denen insgesamt 17 verschiedene Krebsarten vorlagen, vorgestellt. Die jetzt vorliegende Subanalyse fokussiert auf die Patientenpopulation mit malignen Tumorerkrankungen des GI-Trakts. Die Ergebnisse bestätigen bisherige in den Studien zu Larotrectinib gewonnene Erkenntnisse zur Wirksamkeit und guten Verträglichkeit von Larotrectinib bei Krebspatienten mit vorliegender NTRK-Genfusion – unabhängig von der Tumorart und untermauern die Bedeutung der Biomarker-Analyse auf NTRK-Genfusionen.

Das Alter der in die Subanalyse eingeschlossenen 12 Patienten lag zwischen 32 und 74 Jahren; vier von ihnen hatten ein kolorektales Karzinom, drei einen gastrointestinalen Stromatumor, zwei hatten ein Gallengangskarzinom und jeweils ein Patient wies ein Adenokarzinom des Blinddarms, ein Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse bzw. ein Adenokarzinom des perirektalen Weichgewebes (Sarkom) auf.

Bei acht von 12 Patienten ergab sich ein objektives Ansprechen, davon bei sieben Patienten partielles und bei einem Patienten ein vollständiges Ansprechen. Bei drei Patienten wurde eine Stabilisierung der Erkrankung als bestes Ansprechen festgestellt. Ein Patient zeigte eine fortschreitende Primärerkrankung. Larotrectinib wurde gut vertragen. Bei keinem der Patienten kam es zu einem Abbruch der Behandlung mit Larotrectinib aufgrund einer durch das Prüfmedikament bedingten Nebenwirkung. Die unerwünschten Ereignisse (UE) in der Gesamtstudienpopulation waren überwiegend solche vom Grad 1 oder 2. Die häufigsten UE des Grades 3 waren: Anämie (11 %), erhöhte Leberwerte (Erhöhung der Alanin- oder Aspartat-Aminotransferasen (AST/ALT), 7%), Gewichtszunahme (7%) und Abnahme von bestimmten weißen Blutkörperchen (Neutrophile Granulozyten, 7%).

„Larotrectinib ist eine bahnbrechende, neue Entwicklungssubstanz unter den Krebstherapeutika. Dieser innovative Therapieansatz adressiert die zugrunde liegende genomische Charakteristik des Tumors eines Patienten – und nicht primär die Lokalisierung des Tumors“, so Dr. Konstanze Diefenbach, Leiterin Medizin Bayer Vital. „Die Daten dieser Subanalayse bestätigen erneut das klinische Potenzial von Larotrectinib. Unsere laufenden Studien sind von entscheidender Bedeutung, um die optimale Behandlung für Patienten zu finden, für die nur beschränkte oder gar keine Therapieoptionen existieren.“

Bayer und Loxo Oncology, Inc. (NASDAQ: LOXO), ein biopharmazeutisches Unternehmen mit Sitz in Stamford (Connecticut, USA), entwickeln gemeinsam den Wirkstoff Larotrectinib, der weltweit zur Behandlung von Patienten mit unterschiedlichen Krebserkrankungen mit vorliegender NTRK-Genfusion untersucht wird. Bayer plant, den Zulassungsantrag für Larotrectinib in Europa noch im Jahr 2018 einzureichen.

Bayer gab im vergangenen Monat außerdem bekannt, dass die US-amerikanische Gesundheitsbehörde – die Food and Drug Administration (FDA) – den von seinem Kooperationspartner Loxo Oncology, Inc., eingereichten Zulassungsantrag (NDA, New Drug Application) angenommen hat. Die FDA hat Larotrectinib dabei den Status der vorrangigen Prüfung („Priority Review“) gewährt bei der Behandlung von an Krebs erkrankten Kindern und Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren, bei denen sich Neurotrophe Tyrosin-Kinase-Rezeptor (NTRK)-Gene, die für die Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Rezeptoren kodieren, mit anderen DNA-Abschnitten verbunden haben (Genfusionen). Gemäß den Regelungen des Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) ist es das Ziel der FDA, bis zum 26. November 2018 über den Zulassungsantrag zu entscheiden (PDUFA Date).


Über Larotrectinib (LOXO-101)

Larotrectinib ist ein experimenteller Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-(TRK-)Inhibitor, der sich in der klinischen Entwicklung zur Behandlung von Patienten mit einer Tumorerkrankung befindet, bei denen eine Fusion von Genen des Neurotrophen Tyrosin-Kinase-Rezeptors (NTRK) vorliegt. Zahlreiche Studien legen nahe, dass die NTRK-Gene abnorme Fusionen mit anderen Genen eingehen können. Das dadurch entstehende Fusionsprotein kann in verschiedenen Körperbereichen die Entstehung solider Tumoren bewirken. Wie in den kürzlich im New England Journal of Medicine veröffentlichten Daten vorgestellt, zeigte Larotrectinib bei 55 Patienten, die verschiedene Arten von soliden Tumoren aufwiesen, eine durch Prüfärzte ermittelte Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von 80% sowie eine laut unabhängigem Review bestätigte ORR von 75 Prozent. Die aufgetretenen Nebenwirkungen waren überwiegend solche vom Grad 1 oder 2.

Im November 2017 haben Bayer und Loxo Oncology einen exklusiven globalen Kooperationsvertrag für die Entwicklung und Vermarktung von Larotrectinib und LOXO-195, einen neuartigen TRK-Inhibitor, abgeschlossen. Bayer und Loxo Oncology werden die beiden Produkte gemeinsam entwickeln, wobei Loxo Oncology die laufenden klinischen Studien führen und für die Zulassung in den USA zuständig sein wird. Bayer übernimmt sämtliche regulatorische Angelegenheiten außerhalb der USA sowie die gesamten kommerziellen Aktivitäten weltweit. In den USA werden Bayer und Loxo Oncology beide Produkte gemeinsam vertreiben.

Weitere Informationen über die klinischen Studien mit Larotrectinib finden Sie unter www.loxooncologytrials.com. Larotrectinib ist weder von der US-amerikanischen Food and Drug Administration noch von der Europäischen Arzneimittelagentur oder anderen Gesundheitsbehörden zugelassen.


Über Krebserkrankungen mit NTRK-Fusionen

Eine Krebserkrankung mit NTRK-Fusion tritt auf, wenn eines der Gene für die Neurotrophe Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK) sich auf abnorme Weise mit einem anderen, nicht zusammenhängenden Gen verbindet, sodass ein verändertes Tropomyosin-Rezeptor-Kinase-Protein gebildet wird. Das veränderte Protein – das TRK-Fusionsprotein – ist permanent aktiviert und löst eine dauerhafte Signalkaskade aus. Diese Proteine werden bei den Patienten mit einer derartigen genfusionsbedingten Erkrankung zum primären Treiber der Streuung und des Wachstums des Tumors. Krebserkrankungen mit NTRK-Fusionen sind nicht auf bestimmte Zell- oder Gewebetypen beschränkt, das heißt sie können in allen Organen und Bereichen des Körpers auftreten. NTRK-Fusionen kommen mit unterschiedlicher Prävalenz bei vielfältigen soliden Tumorerkrankungen bei Erwachsenen wie auch Kindern vor. Dazu zählen Karzinome des Wurmfortsatzes, Brustkrebs, Gallengangskarzinome, Dickdarmkrebs, GIST (gastrointestinale Stromatumoren), Fibrosarkome bei Kindern, Lungenkrebs, MASC (mammary analogue secretory carcinoma) der Speicheldrüse, Melanome, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Schilddrüsenkrebs und verschiedene Sarkome. Sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern mit bestimmten seltenen Tumorarten können bei über 60% NTRK-Fusionen involviert sein, so beispielsweise bei bestimmten Tumoren der Speicheldrüsen oder beim Fibrosarkom im Kindesalter. Nur mittels empfindlicher und spezifischer Tests kann ein durch NTRK-Genfusion bedingter Tumor zuverlässig nachgewiesen werden. Die Methode der Next-Generation-Sequenzierung (NGS) kann eine umfassende Analyse der genomischen Veränderungen liefern, die eine große Anzahl von Genen abdeckt. Auch die Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) kann zum Nachweis einer Krebserkrankung mit NTRK-Fusion herangezogen werden. Zudem kann mittels immunhistochemischer (IHC-) Methoden das Vorliegen eines TRK-Fusionsproteins nachgewiesen werden.

Quelle: Bayer


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