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Medizin

22. März 2018 MDS und AML: Treosulfan-basiertes Regime als Konditionierungstherapie

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation ist die einzig potenziell kurative Therapieoption bei MDS und AML, die zu den häufigsten malignen Bluterkrankungen bei Erwachsenen gehören. Die Konditionierungstherapie ist ein entscheidender Faktor für den Therapieerfolg, allerdings noch immer mit hoher Morbidität und Mortalität assoziiert. Auf dem EBMT präsentierte neue Phase-III-Studiendaten (1) belegen einen erheblichen klinischen Vorteil hinsichtlich Gesamtüberleben mit einem Treosulfan-basierten Reduced-Toxicity Konditionierungsregime.
„Es besteht ein großer Bedarf an Konditionierungstherapien mit maximal antileukämischer Wirkung bei gleichzeitig reduzierter Toxizität“, betonte Prof. Arnon Nagler, Tel Hashomer/Israel, im Rahmen des Medac-Satellitensymposiums auf der diesjährigen 44. Jahrestagung der European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Hier stellt die Treosulfan-basierte Reduced-Toxicity Konditionierung (RTC) eine vielversprechende neue Therapieoption dar. Diese Treosulfan-Therapie zeichnet sich durch eine hohe, den myeloablativen Verfahren vergleichbare Intensität und antileukämische Wirkung aus, bei gleichzeitig deutlich reduzierter Toxizität (2-4).

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) ist die einzig potenziell kurative Therapieoption bei vielen malignen, wie auch nicht-malignen Erkrankungen (5). Der Transplantation zwingend vorgeschaltet sind vorbereitende Konditionierungstherapien. Als Standard gelten hier Konditionierungen mit myeloablativen, hochdosierten, toxischen Regimen, die für Risikogruppen allerdings nicht in Frage kommen (6). Deshalb wird seit Langem an intensitätsreduzierten Konditionierungsregimen, sogenannten Reduced-Intensity Konditionierungstherapien (RIC), geforscht (6,7).

Die bisherigen RIC-Verfahren haben dazu beigetragen, dass mehr Risikopatienten, wie ältere und komorbide Erkrankte, mit einer Stammzelltransplantation behandelt werden können. Dies führte zu einem weltweiten Anstieg allogener HSCT (5,8). So auch bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) und den myelodysplastischen Syndromen (MDS) (5), häufigen malignen Bluterkrankungen, die vorwiegend bei älteren, häufig auch komorbiden Erwachsenen diagnostiziert werden. AML- und MDS-Erkrankungen sind meist mit einer schlechten Prognose assoziiert, die sich mit zunehmendem Alter weiter verschlechtert (9). Die derzeitig etablierten RIC-Regime haben allerdings den Nachteil, dass sie zwar mit einer reduzierten Transplant-Related Mortality (TRM) assoziiert sind, jedoch gleichzeitig mit einem erhöhten Risiko für einen Relapse und/oder ein Transplantatversagen einhergehen (5,8).

Konditionierung mit Treosulfan – klinisch relevanter Überlebensvorteil

Prof. Dietrich Beelen, Essen/Deutschland, präsentierte im Rahmen des Symposiums nun Daten der aktuell größten, internationalen, prospektiven Phase-III-Studie zur Konditionierungstherapie mit Treosulfan (10). Die vergleichende Studie untersuchte ein Treosulfan-Fludarabin-basiertes Konditionierungsregime als Alternative zu der intensitätsreduzierten Busulfan-Fludarabin-Therapie bei 476 vorwiegend älteren und zum Teil komorbiden AML- und MDS-Patienten, bei denen die allogene HSCT indiziert war. Bemerkenswert an den Studienergebnissen sind neben dem vorzeitigen Erreichen des primären Studienziels die herausragenden Ergebnisse der sekundären Endpunkte, insbesondere mit Blick auf das Gesamtüberleben und die Transplant-Related Mortality (TRM). So war das Gesamtüberleben in der Treosulfangruppe mit 71,3% deutlich höher als mit 56,4% bei der Busulfan-basierten Konditionierungstherapie. Gleichzeitig war die TRM beim Treosulfan-basierten Regime mit 12,1% wesentlich niedriger als beim Busulfan-Vergleichsarm mit 28,2%. Beelen betonte abschließend: „Wir sprechen hier von einem erheblichen klinischen Vorteil des Treosulfan-basierten Konditionierungsregimes. Für die untersuchten Patienten stellt das Treosulfan-basierte Regime somit eine vielversprechende neue Konditionierungstherapie dar, die das Potenzial hat, zum neuen Standard zu werden.“

Effektiv und gut verträglich auch bei Kindern und nicht-malignen Erkrankungen

Sehr gute Ergebnisse für die Treosulfan-basierte Konditionierungstherapie zeigen sich auch in anderen Indikationen. Dr. Lauri Burroughs, Seattle/USA, präsentierte neue Daten einer Phase-II-Studie mit 72 Transplantationspatienten zu nicht-malignen Erkrankungen, wie beispielsweise angeborenen Immundefekten oder Stoffwechselerkrankungen. Diese bestätigen die Wirksamkeit und Sicherheit des Treosulfan-Fludarabin-basierten Konditionierungsregimes und, so Burroughs, deuten auch bei diesen Patientengruppen auf ein verbessertes Überleben hin.

Die im Rahmen des Symposiums erstmalig präsentierten Daten einer Phase-II-Studie bei 70 pädiatrischen Patienten im Alter von 28 Tagen bis 18 Jahren bestätigten die hohe Wirksamkeit und Sicherheit der Konditionierung mit Treosulfan ebenfalls bei Kindern mit malignen Bluterkrankungen. Prof. Krzysztof Kalwak, Breslau/Polen, betonte, dass die guten Ergebnisse, auch hinsichtlich der Non-Relapse Mortality (NRM), für den Einsatz der Treosulfan-basierten Konditionierungstherapie bei Kindern sprechen. Theo Reimers, PhD, Breda/Niederlande, leitete im Rahmen seiner pharmakokinetischen Modellberechnungen zu Treosulfan für eben diese pädiatrischen Patienten auf Basis der Körperoberfläche Dosierungsempfehlungen für die verschiedenen Altersgruppen ab.

Basierend auf den präsentierten Ergebnissen kann das hochwirksame Treosulfan-basierte Konditionierungsregime mit seinem niedrigen Toxizitätsprofil als die neue Konditionierungstherapie erachtet werden.

Quelle: medac

Literatur:

(1) Satellitensymposium „New Clinical Trial Data on Treosulfan-based Conditioning Therapy”, EBMT 18.03.2018, Lissabon, Portugal; Veranstalter: Medac
(2) Ruutu T et al. Haematologica 2011;96(9):1344-50.
(3) Casper J et al. Bone Marrow Transplantation 2012;47(9):1171-77.
(4) Shimoni A et al. Bone Marrow Transplant 2012;47(10):1274-82.
(5) Niederwieser D et al. Bone Marrow Transplant 2016;51(6):778-85.
(6) Bacigalupo A et al. Biol Blood Marrow Transplant 2009;15(12):1628-33.
(7) Sakellari I et al. Biol Blood Marrow Transplant 2017;23:445-51.
(8) Mohty B et al. Blood Cancer J 2011;1(4):e16.
(9) Juliusson G et al. Blood 2009;113(18):4179-87.
(10) ClinicalTrials.gov. Clinical Phase III Trial to Compare Treosulfan-based Conditioning Therapy With Busulfan-based Reduced-intensity Conditioning (RIC) Prior to Allogeneic Haematopoietic Stem Cell Transplantation in Patients With AML or MDS Considered Ineligible to Standard Conditioning Regimens. NCT0082239. URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00822393 (Stand: 16.03.2018).


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