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04. Februar 2016

Osimertinib erhält EU-Zulassung bei NSCLC mit T790M-Mutation

Osimertinib (Tagrisso®, ehemals AZD9291) wurde als erster TKI* bei T790M-Mutation in beschleunigtem Verfahren der Europäischen Kommission zugelassen. Die Zulassung basiert auf objektiver Gesamtansprechrate von 66% und progressionsfreiem Überleben von 9,7 Monaten. Eine erneute Testung von Tumorgewebe- oder Blutprobe (ctDNA) auf T790M-Mutation bei Progress zeigt, welche Patienten von Osimertinib profitieren können.

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Die Europäische Kommission hat Tagrisso® zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR* T790M-mutationspositiven NSCLC konditional zugelassen(1). Tagrisso® ist das erste Medikament der TKI-Wirkstoffklasse, mit dem die EGFR* TKI-Mutation T790M überwunden werden kann. Voraussetzung für die Therapie ist der Nachweis der T790M-Mutation anhand von Tumorgewebeproben oder alternativ Blutplasmaproben (1). Tagrisso® ist ein entscheidender Fortschritt in der zielgerichteten Lungenkrebs-Therapie. Für die Behandlung von EGFR T790M-mutationspositiven NSCLC-Patienten besteht dringender Bedarf nach neuen Behandlungsoptionen, denn wirksame Therapien waren für diese Gruppe bislang stark limitiert (2).

„Mit der Zulassung von Tagrisso steht vielen progredienten TKI-Patienten nun endlich eine wirksame zielgerichtete Therapie zur Verfügung“, erklärt Dr. Karl Matussek, Vice President Oncology bei AstraZeneca Deutschland. „Etwa zwei Drittel der NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation befinden sich in einer Situation, in der die bisher zugelassenen TKIs aufgrund einer T790M-Mutation nicht mehr wirken. Mit Tagrisso® können wir das volle Potential der zielgerichteten Therapie für diese Patienten ausschöpfen. Das beschleunigte Zulassungsverfahren der Europäischen Kommission ist ein Beleg für den Stellenwert des innovativen Wirkstoffs“, so Matussek weiter.

Tagrisso®: Erster EGFR-TKI der dritten Generation

Mutationen im EGFR-Rezeptor spielen eine wichtige Rolle bei Lungenkrebs. Während die EGFR Mutation das Tumorwachstum begünstigt (3), hat die sekundäre T790M-Mutation eine Resistenz gegen aktuell verfügbare EGFR-TKI-Therapien zur Folge (2,4). Tagrisso® ist der erste EGFR-TKI der dritten Generation, der entwickelt wurde, um beide Mutationen zu hemmen. Zugelassen ist der Wirkstoff zur Behandlung von Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem NSCLC (1).

Etwa zwei von drei NSCLC-Patienten, deren Erkrankung nach einer Behandlung mit einem EGFR-TKI vorangeschritten ist, entwickeln eine T790M-Mutation (2). Eine kleine Anzahl von Patienten (ca. 3-5%) hat bereits zum Zeitpunkt der NSCLC-Diagnose eine T790M-Mutation (5). Ob ein Patient für die Behandlung mit Tagrisso® geeignet ist, zeigt ein validierter diagnostischer Mutationstest auf T790M mittels Blutplasma- oder Tumorgewebeprobe (1). Mit der Möglichkeit der blutbasierten T790M-Testung auf zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) steht Ärzten und Patienten neben der Gewebebiopsie ein alternatives Testungsverfahren zur Verfügung.

„Größere Chance auf andauernde Therapieerfolge“

„Die Versorgung von Lungenkrebspatienten befindet sich momentan in einer Phase des Umbruchs. Es ist mittlerweile möglich, Patienten mit verschiedenen Lungenkrebstypen basierend auf genetischen Alterationen präzise zu charakterisieren und dadurch ihr Ansprechen auf zielgerichtete Therapien abzuschätzen. Das ermöglicht eine deutlich exaktere und effizientere Vorgehensweise in der Lungenkrebsversorgung“, erläutert Dr. Matthew Peters, Vorsitzender der Global Lung Cancer Coalition, und ergänzt: „EGFR mutationspositive Patienten mit zusätzlicher T790M-Mutation zeigen ein enttäuschendes Ansprechen auf aktuelle Standardtherapien. Sie mittels Tumorgewebe- oder Blutprobe auf eine T790M Mutation zu testen und ihnen dann Zugang zu einer Therapie wie Tagrisso® zu ermöglichen, die eigens für diese Mutation entwickelt wurde, bietet eine größere Chance auf andauernde Therapieerfolge.“

66% Gesamtansprechrate, bis zu 11 Monate progressionsfreies Überleben

Die EU-Zulassung für Tagrisso® basiert auf den Daten der kombinierten AURA-Phase-II- Studien (AURA extension und AURA2) (6,7) und der AURA-Phase-I-Expansionsstudie (8). Im Rahmen der drei Studien wurde die Wirksamkeit von Osimertinib bei insgesamt 474 NSCLC-Patienten mit EGFR T790M Mutation untersucht. Die Erkrankung der Studienteilnehmer war zuvor während oder nach einer Behandlung mit einem EGFR-TKI fortgeschritten. In den kombinierten Phase-II-Studien (n=411) lag die ORR * (gemessen am Schrumpfen des Tumors) bei 66% (95% Konfidenzintervall: 61% bis 71%) und in der Phase- I-Studie (n=63) bei 62% (95% Konfidenzintervall: 48% bis 74%) (1). Das PFS* lag im Phase-II- Studienprogramm bei 9,7 (95% Konfidenzintervall: 8,3 bis NE*) und in der Phase-I-Studie bei 11 Monaten (95% Konfidenzintervall: 7 bis 15) (1). Osimertinib zeigte in der Phase-I-Studie zudem eine mediane Ansprechdauer von 9,7 Monaten (95% Konfidenzintervall: 8,3 bis NE* ), in den laufenden Phase-II-Studien war dieser Endpunkt noch nicht erreicht. Zu den zumeist milden bis moderaten Nebenwirkungen, die in den AURA Phase-II-Studien auftraten, gehörten Diarrhö (42% alle Grade; 1% Grad 3/4), Hautausschlag (41% alle Grade; 0,5% Grad 3/4), trockene Haut (31% alle Grade; 0% Grad 3/4) und Nageltoxizitäten (25% alle Grade, 0% Grad 3/4). Zudem führte die Therapie zu einer verminderten Anzahl von Thrombozyten (54% alle Grade, 1,2% Grad 3/4), Leukozyten (67% alle Grade, 1,2% Grad 3/4) und Neutrophilen (33% alle Grade, 3,4% Grad 3/4). Warn- und Vorsichtshinweise beziehen sich auf interstitielle Lungenerkrankungen, eine Verlängerung des QT-Intervalls sowie embryonale und fötale Toxizität (1,9).

Die EU-Zulassung ist Ergebnis eines beschleunigten Bewertungsverfahrens der European Medicines Agency (EMA). Tagrisso® wurde bereits zuvor in einem beschleunigten Verfahren in den USA im November 2015 zugelassen (10).

* EGFR = epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor )
  TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor
  ORR = objektive Ansprechrate (objective response rate)
  PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival)
  NE = nicht abschätzbar (not estimable)

AstraZeneca GmbH
Literatur:

(1) Tagrisso® Fachinformation, Stand Februar 2016.
(2) Yu HA et al. Poor response to erlotinib in patients with tumors containing baseline EGFR T790M mutations found by routine clinical molecular testing. Annals of Oncology. 2014. 25: 423-428.
(3) Sharma SV, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7:169-181.
(4) Yang JC, et al. AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA study Phase II extension cohort. Abstract 943. Präsentiert auf der 16. World Conference on Lung Cancer, Denver, Colorado, 6.-9. September 2015.
(5) Stewart EL, et al. Known and putative mechanisms of resistance to EGFR targeted therapies in NSCLC patients with EGFR mutations- a review. Transl Lung Cancer Res. 2015:4(1):67-81
(6) National Institutes of Health. AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study (AURA). Verfügbar unter:
http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632?term=AURA+AZD9291&rank=1.%20%20%20%20%20A. Stand November 2015.
(7) National Institutes of Health. Phase II AZD9291 Open Label Study in NSCLC After Previous EGFR TKI Therapy in EGFR and T790M Mutation Positive Tumours (AURA2). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02094261?term=AURA2&rank=1. Stand November 2015.
(8) Ramalingam SS, et al. AZD9291 in treatment-naïve EGFRm advanced NSCLC: AURA first-line cohort. Abstract 1232. Präsentiert auf der 16. World Conference on Lung Cancer, Denver, Colorado, 6.-9. September 2015.
(9) Goss GD, et al. AZD9291 in pre-treated patients with T790M positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): pooled analysis from two Phase II studies. Abstract 3113. Präsentiert auf dem European Cancer Congress, Wien, 25.-29. September 2015.
(10) U.S. Food and Drug Administration (FDA). FDA approves new pill to treat certain patients with non- small cell lung cancer. Verfügbar unter: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm472525.htm. Stand: November 2015.

 

 
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