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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. November 2017 Seite 1/3

Best of the year 2017

Traditionsgemäß beginnt die gemeinsame Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie mit dem Symposium „best of the year“ – einer Zusammenfassung der Highlights der letzten 12 Monate aus der Hämatologie, Onkologie und translationalen Forschung. Über das Beste aus der Hämatologie berichtete Prof. Dr. Jakob Passweg, Basel. Er konzentrierte sich im Bereich Hämatoonkologie auf die Akute Myeloische Leukämie (AML), myelodysplastische Syndrome (MDS), Akute Lymphatische Leukämie (ALL) und das multiple Myelom (MM). Prof. Dr. Wolfgang Hilbe, Wien, gab einen Überblick über das „best of the year" im Bereich Onkologie. Keine leichte Aufgabe, da es in nur einem Jahr sehr viel Neues gab, das den Therapiealltag bereits verändert hat. Prof. Dr. Carsten Müller-Tidow, Heidelberg, hatte den Part Translationale Forschung übernommen.
Akute Myeloische Leukämie

Ältere Patienten mit High-risk-AML haben eine sehr schlechte Prognose. Für sie könnte CPX-351 – eine liposomale Formulierung von Daunorubicin und Cytarabin – zu einem neuen Standard werden, da es in einer Phase-III-Studie (1) als Induktionstherapie bei 300 Patienten (> 60 Jahre) mit sekundärer AML das Gesamtüberleben, ereignisfreie Überleben und Ansprechen im Vergleich zu Daunorubicin und Cytarabin signifikant verbesserte.  

In einer weiteren Phase-III-Studie (2) erwies sich das Immunkonjugat Mylotarg® –  der CD33-Antikörper Gemtuzumab gekoppelt an Ozogamicin – bei AML-Patienten mit einem bestimmten CD33-Splicing Polymorphismus als vorteilhaft. Ihr Rezidivrisiko war signifikant geringer mit Gemtuzumab Ozogamicin.

Mehrere Studien testeten bei der AML die Small Molecules. Zwei dieser Studien prüften den selektiven Apoptose-induzierenden BCL-2-Hemmer Venetoclax, einmal in Kombination mit hypomethylierenden Substanzen (Decitabine/AZA) (3) und einmal kombiniert mit low-dose AraC (4). „Klinische Daten liegen zwar erst als Abstracts vor, sind jedoch vielversprechend“, sagte Passweg.

Etwa 30% der AML-Patienten haben eine Mutation in der Kinase FLT3. Diesen Patienten bietet Midostaurin als Ergänzung zur Chemotherapie einen Überlebensvorteil, wie in der RATIFY-Allianz-Studie (5) an 717 jüngeren Patienten mit neu diagnostizierter AML und FLT3-Mutation gezeigt werden konnte. Es wirkt in allen Untertypen gleich gut – sowohl bei einer Kinasedomain-Mutation sowie bei der aggressiveren internal Tandemduplikation mit hoher und niedriger Allel-Last.

Bei der AML, wie auch bei einer Anzahl weiterer Tumorarten, ist das Enzym Isocitrat-Dehydrogenase 2 (IDH2) mutiert, das einen weiteren Angriffspunkt liefert. IDH2 in der mutierten Form kodiert einen Onkometaboliten, der den Methylierungsstatus der DNA verändert. Der IDH2-Inhibitor Enasidenib hemmt selektiv mutierte IDH2 und induziert bei rezidivierter und/oder refraktärer AML ein Ansprechen und eine Krankheitsstabilisierung (6).

Eine interessante Arbeit aus der Grundlagenforschung, die vor kurzem erschienen ist (7), konnte zeigen, dass bei vielen Patienten die sich in kompletter Remission befinden, der „allelic burden“ noch erheblich ist. Je geringer die minimale Resterkrankung (MRD), umso besser die Prognose. Dies zeigt laut Passweg, dass die MRD-Messung in Zukunft auch bei der AML eine große Rolle spielen wird. Dieselbe Studie hat auch gezeigt, dass nicht alle Mutationen gleichbedeutend sind. Mutationen vom Typ DNMT3A oder TET2 persistieren eher in erhöhtem Ausmaß, doch sind die Remissionen mit diesen Mutationen länger.
In einer weiteren Studie generierten die Autoren aus einer großen Zahl von Patientendaten mit bekannter Zytogenetik, molekularen Veränderungen sowie Therapie und Therapieerfolg ein Prognosemodell, mit dem sich etwa 20% der Stammzelltransplantationen vermeiden lassen. Dies, so Passweg, müsse aber noch verifiziert werden (8).

Myelodysplastische Syndrome

In der Therapie der MDS konnten in letzten Jahren große Erfolge mit hypomethylierenden Substanzen erzielt werden, mit denen 9-15 Monate Überlebensverlängerung zu erreichen sind. Eine Kombination mit Histondeacetylase-Inhibitor und immunmodulierenden Substanzen bringt leider keinen zusätzlichen Benefit, so das Ergebnis einer großen Phase-II-Studie der SWOG, die bei Hochrisiko-MDS-Patienten Azacitidin mit Lenalidomid oder Vorinostat kombinierte (9).  

Sehr interessant, so Passweg, ist eine Studie, in der sich Decitabin in den sich prognostisch ungünstigen Formen der AML und MDS mit TP53 Mutation als besonders sensitiv gegenüber Decitabin erwies (10).

Akute Lymphatische Leukämie

Bei der ALL beschäftigte sich eine Serie von Studien mit Immunmodulationen. Inzwischen zugelassen in den USA als KYMRIAH bei Kindern und Jugendlichen mit ALL sind genmodifizierte T-Zellen (CAR-T), die bei massiv Vorbehandelten zu einer Ansprechrate von 83% führten.

Ein ebenso wichtiger Immunansatz ist Passweg zufolge der bispezifische Antikörper Blinatumumab, der wirksam bei rezidivierter und/oder refraktärer ALL ist (11).
Ein weiterer CD22-Antikörper, Inotuzumab, gekoppelt an Ozogamicin konnte bei rezidivierter oder refraktärer CD22-positiver B-Zell-ALL einen Benefit im progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) zeigen (12).  Bei der CD20-positiven ALL führte die Addition von Ritximab zu Standard-Chemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des ereignisfreien Überlebens und OS (13).

Multiples Myelom

Auch in der Therapie des multiplen Myeloms hat sich sehr viel bewegt. In einer großen Studie mit 1.718 Patienten (14) erwies sich Denosumab der Zoledronsäure als nicht unterlegen und hat damit den primären Endpunkt erreicht. Im Denosumab-Arm war die Zeit bis zum skelettalen Ereignis länger, es war weniger renale Toxizität aufgetreten und auch das PFS war im Denosumab-Arm besser als im Zoledronsäure-Arm (PFS: Hazard Ratio (HR)=0,82; p=0,036).

Vor wenigen Wochen erschien im Journal of Clinical Oncology (J Clin Oncol 35, 2017) eine Metaanalyse, die für eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation einen Benefit im Gesamtüberleben zeigt, und hat damit die kontroversen Diskussionen über eine Erhaltungstherapie beendet.

Die Frage, ob die autologe Stammzelltransplantation bei jungen Patienten immer noch zur Standard-Erstlinientherapie gehören sollte, versuchte die französische IFN-Gruppe zu beantworten. In ihrer Studie von Attal et al., die im NEJM erschienen ist, konnten sie einen PFS-Benefit für die Transplantationsgruppe nachweisen gegenüber dem Kontroll-Arm, der mit RVD (Lenalidomid, Bortezomib, Dexamethason) behandelt wurde (15). Allerdings bestand kein Unterschied im OS.

Proteasom-Inhibitoren und IMIDs sind beim multiplen Myelom erfolgreiche Therapien. Dass Carfilzomib als der bessere Proteasom-Inhibitor gelten kann, zeigte sich deutlich in der ENDEAVOR-Studie (16) mit einem OS-Benefit für Carfilzomib vs. Bortezomib (HR=0,791; p=0,010).

Große Unterschiede im progressionsfreien Überleben sind mit dem monoklonalen Anti-CD38 Antikörper Daratumumab zu erzielen, wie in den Studien POLLUX (17) und CASTOR (18) gezeigt werden konnte. In der Studie POLLUX wurde Daratumumab mit Lenalidomid und Dexamethason kombiniert, in der Studie CASTOR Daratumumab mit Bortezomib und Dexamethason. Passweg ist überzeugt, dass die Antikörper beim multiplen Myelom auch in der Erstlinientherapie eine Rolle spielen werden.

Neues aus der Onkologie

Hilbe verwies auf eine interessante Studie aus dem Bereich Patientenmanagement, die zeigt, dass der Web-basierte „Patient reported outcome“ Leben verlängern kann (19). In dieser Studie konnten Patienten eine Auswahl von 12 Symptomen via Web eingeben. Eine klinische Krankenschwester nahm diese Symptome auf und konnte darauf reagieren. Die Autoren kommen schließlich zu dem Schluss, dass so über das Standardvorgehen hinaus Nebenwirkungen früher entdeckt werden können und die Therapie länger durchgeführt wird, was sich lebensverlängernd auswirkte. „Das kann unseren klinischen Alltag verändern“, meinte Hilbe.

Lungenkarzinom

Die Therapie des Lungenkarzinoms hat sich in den letzten Jahren explosionsartig entwickelt: Die Immuntherapie rückt, zumindest bei den PD-L1-positiven Tumoren, in die Erstlinientherapie vor. Als spannend bezeichnete Hilbe die Keynote-024-Studie (20), eine Phase-III-Studie, die Pembrolizumab vs. Platin-haltiger Chemotherapie bei PD-L1-positiven Tumoren (≥ 50%) prüfte.  Selten wurden so große Unterschiede im Überleben gesehen, sagte Hilbe: Ein PFS mit Pembroliziumab von 10,3 Monaten vs. 6,0 Monate im Chemotherapie-Arm (HR 0,50, p<0,001), eine OS-Rate nach 6 Monaten von 80,2% vs. 72,4% (HR=0,60; p=0,005), und dies bei geringerer Toxizität mit der Immuntherapie. Hilbe: „Damit wurde ein neuer Standard festgelegt.“

Eine fast identische Studie war CheckMate-026 (21). Sie selektionierte Patienten, die nur ≥ 5% PD-L1-positiv waren. Bezüglich des PFS schnitt hier der Chemotherapie-Arm besser ab. „Ist nun die PD-L1-Expression wirklich der Biomarker, den wir benötigen“, fragte Hilbe. Er verwies auf eine sehr interessante Studie von Peters et al. (22) mit über 300 Patienten, in der gezeigt werden konnte, dass die Patienten mit einer hohen Tumor-Mutationslast (tumor mutational burden) hochsignifikant von Nivolumab profitiert hatten und andererseits die Mutationslast für die Wirkung der Chemotherapie nicht diese Rolle spielt.

Das Überwinden der Resistenzen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) war ein weiterer wichtiger Punkt in diesem Jahr. Eine der häufigsten Resistenzmutationen ist die T790-Mutation. Osimertinib ist spezifisch gegen diese Mutation gerichtet. Bei TKI-Vorbehandlung sprechen 66% der Patienten an und die Krankheitskontrollrate liegt bei 91% (23). Dieses Ergebnis führte zu einer raschen Zulassung von Osimertinib. Die AURA3-Studie (24) verglich firstline Osimertinib bei Patienten mit Resistenz nach EGFR-TKI und T790M+ direkt mit einer Platin-basierten Doublette und bestätigte den Vorteil von Osimertinib klar mit einem PFS von 10,1 vs. 4,4 Monate (HR=0,30) und 8,5 vs. 4,2 Monate (HR=0,32) bei Patienten mit ZNS-Metastasen.

Die FLAURA-Studie (25) schließlich prüfte Osimeritnib in der Erstlinie vs. Erlotinib und Gefintinib bei EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC mit dem PFS als primären Endpunkt. Im Investigator Assessment lag das PFS mit Osimertinib bei 18,9 Monaten vs. 10,2 Monaten. Bei Patienten mit ZNS Metastasen betrug das PFS 15,2 vs. 9,6 Monate. Jetzt, so Hilbe, würde sich die Frage stellen, ob der Gesamtnutzen größer ist, wenn Osimertinib firstline eingesetzt wird oder die Sequenz Afatinib gefolgt von Osimertinib.

Etwa 4% der Patienten gehören zur Subgruppe der ALK-positiven NSCLC. Der 2. Generations-ALK-Inhibitor Alectinib zeigte in der Phase-III-Studie ALEX (26) gegenüber Crizotinib einen signifikanten PFS-Benefit bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit. Damit wurde Hilbe zufolge ein neuer Standard in der Erstlinientherapie des ALK-positiven NSCLC festgeschrieben. Die kumulative Inzidenzrate nach 12 Monaten mit Alectinib betrug nur 9,4% versus 41,4% mit Crizotinib. Alcetinib verzögerte auch signifikant die Zeit bis zum Auftreten von Hirnmetastasen im Vergleich zu Crizotinib. Inzwischen gibt es 7 ALK-Inhibitoren (Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, Brigatinib, Lorlatinib, Entrectinib, Ensartinib) mit unterschiedlichen Targets (ROS1, MET, RET, IGF1R, LTK, IR etc.), die bei unterschiedlichen Resistenzmutationen wirken, was in Zukunft eine bessere Therapiesteuerung ermöglichen sollte.

Mammakarzinom

Beim Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinom ist 2017 mit Abemaciclib der 3. CDK4/6-Inhibitor zugelassen worden. In der MONARCH 2-Studie (27) ist der klare Benefit im PFS zu sehen. „Damit sind CDK4/6-Inhibitoren ein neuer Standard für alle HR+ metastasierten Patientinnen nach einer Hormontherapie“, betonte Hilbe.

Bei den triple negativen Mammakarzinomen (TNBC) und BRCA1/2-mutierten Mammakarzinomen hat sich Olaparib in der Studie OlympiAD (28) der Chemotherapie als überlegen erwiesen. OlympiAD verglich Olaparib vs. TBC (Chemotherapy treatment of physician´s choice – Capecitabin, Eribulin, Vinorelbin) bei Patientinnen mit HER2-negativem metastasierten Brustkrebs (ER+ und/oder PR+) oder TNBC. Etwa die Hälfte der Patientinnen war triple-negativ. Alle hatten vorher Anthrazykline und Taxane erhalten und mussten BRCA1-positiv sein.

Urologische Tumoren: Sehr große Fortschritte zeichnen sich beim Urothel-, Nierenzell- und Prostatakarzinom ab:
Urothelkarzinom

Das Urothelkarzinom ist eine Erkrankung der alten und multimorbiden Patienten, etwa 50% der Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren sind „Cisplatin-unfit“ und haben eine schlechte Prognose. Verschiedene Studien haben die Immuntherapie in dieser Situation evaluiert. Zwei Studien wurden mit bei Platin „unfitten“ Patienten durchgeführt. Die IMvigor 210 cohort 1 (29) prüfte den ersten in den USA zugelassenen PD-L1-Inhibitor Atezolizumab in „Cisplatin unfit“ Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem Urothelkarzinom, die Keynote-052 (30) prüfte den PD-1-Inhibitor Pembrolizumab. Beides waren Phase-II-Studien. Die Ansprechrate mit Atezolizumab lag bei 23%, bei 70% der Patienten war das Ansprechen langanhaltend. Das mediane OS lag bei 15,9 Monate. Ähnlich hoch war die Ansprechrate mit Pembrolizumab (ORR: 29%; CR: 7%, PR: 22%, SD: 18%). Hilbe erinnerte daran, dass die Ansprechrate mit Chemotherapie nicht nennenswert ist.

In der Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms existieren nur wenige Optionen. Hier gibt es spannende Daten und positive Ergebnisse aus Phase-II- und -III-Studien, berichtete Hilbe.

Bellmut et al. (31) stellten auf dem ASCO 2017 ein Update vor mit Pembrolizumab in der Zweitlinie. Ohne PD-L1-Selektion wurde mit Pembrolizumab ein medianes OS von 10,3 Monaten vs. 7,4 Monate (Chemo) erreicht. Die mittlere Dauer bis zum Ansprechen betrug 2,1 Monate, die mittlere Dauer des Ansprechens ist noch nicht erreicht (1,4-15,4 Monate). Auch Patienten mit „poor risk“ und solche mit ECOG 2 wurden in diese Studie miteingeschlossen.

Mehrere Checkpoint-Inhibitoren wurden inzwischen beim Blasenkarzinom in Studien geprüft (Atezolizumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Avelumab, Durvalumab). Mit allen werden Ansprechraten zwischen 15 und 25% und ein medianes OS zwischen 10 und 11 Monaten erzielt. Im Vergleich wird mit Vinflunin ein medianes OS von 6,9 Monaten erreicht, weshalb Hilbe die Immuntherapie beim Urothelkarzinom als „standard changing“ einstufte.

Prostatakarzinom

Zwei Studien bei Hormon-sensitiven Tumoren wurden vorgestellt, in denen mit Abirateron eine signifikante Reduktion des Sterberisikos um 38% gezeigt werden konnte (32, 33). „Damit können wir jetzt Patienten eine längere Chemotherapie-freie Zeit anbieten“, so Hilbes Schlussfolgerung.

Nierenzellkarzinom

Zum Nierenzellkarzinom (RCC) wurden spannende Studien beim ESMO vorgestellt. Die CheckMate-214 (33) randomisierte nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligen RCC entweder zu 3 mg/kg Nivolumab + 1 mg/kg Ipilimumab q3w für 4 Dosen, gefolgt von 3 mg/kg Nivolumab q2w oder zu 50 mg Sunitinib (1x tägl. 4 weeks on/2 weeks off) bis zur Progression oder nicht mehr tolerierbarer Toxizität. Bei „intermediate/poor risk“ Patienten bestand ein signifikanter Benefit von Nivo + Ipi (PFS: 11,6 Monate) vs. Sunitinib mit einem PFS von 8,4 Monaten (HR=0,82; p=0,0331). Auch das mediane OS war signifikant verbessert (unter Nivo + Ipi medianes OS noch nicht erreicht vs. 26,0 Monate im Sunitinib-Arm; HR=0,63, p<0,0001). Bei der Niedrigrisikogruppe hingegen waren Ansprechen und PFS in der Sunitinib-Gruppe besser (ORR: 52 vs. 29%; PFS: 25,1 im Sunitinib-Arm vs. 15,3 im Nivo + Ipi-Arm; HR=2,18; p<0,0001). „Offensichtlich spielt bei der „favourable risk“-Gruppe der VEGF-Mechanismus doch noch eine größere Rolle“, meinte Hilbe.

Aufgeschlüsselt nach PD-L1-Expression ist bei den Subgruppen „intermediate“ und „poor risk“ der Unterschied noch markanter: Bei PD-L1-Expression < 1% bestand kein Unterschied im PFS, bei PD-L1 ≥ 1% unterschied sich das PFS signifikant (Nivo + Ipr: 22,8 Monate, Sunitinib 5,9 Monate, HR=0,48; p=0,0003). „Diese Daten scheinen ausreichend, um den Therapiestandard zu verändern“, so das Fazit von Hilbe.

Gastrointestinale Tumoren

„Auch bei diesen Indikationen hat sich viel verändert“, sagte Hilbe. Beim kolorektalen Karzinom in der adjuvanten Situation können wir jetzt sagen: „less is more“. In eine Metaanalyse von Shi et al. (34), die beim ASCO sehr viel Aufsehen erregt hat, sind 6 randomisierte Studien inkludiert worden mit 12.834 Patienten weltweit. In diesen Studien wurde FOLFOX oder CAPOX gegeben und es ist der Unterschied zwischen 3 Monaten vs. 6 Monaten Therapiedauer untersucht worden. Die Hypothese war, dass es eine non-Inferiority von 3 Monaten vs. 6 Monaten gibt. Rein statistisch wurde diese Nichtunterlegenheit nicht erreicht. Die HR lag bei 1,07, doch der untere Wert im 95% Konfidenzintervall lag nicht unter 1,00 (1,00-1,15). Der Unterschied im 3-Jahres krankheitsfreien Überleben (DFS) betrug aber nur 0,9% (3 Monate: 74,6%, 6 Monate: 75,5%), so dass von einer klinischen Nichtunterlegenheit ausgegangen werden kann. Wichtig war, dass die Nebenwirkungsrate im 6-Monats-Arm vs. 3-Monats-Arm deutlich zunimmt, insbesondere die belastende Neurotoxizität (Grad 3: FOLFOX: 32% vs. 14%; CAPOX: 36% vs. 12%. Grad 3-4: 16% vs. 3% und 9% vs. 3%). Auch die Diarrhoe-Rate nimmt mit der Therapiedauer zu. Die IDEA Studiengruppe empfiehlt ein risikobasiertes Vorgehen bei CRC Stadium III: Bei Niedrigrisiko-Gruppe (T1-3 N1) empfehlen sie 3 Monate adjuvante Therapie, bei T4 und/oder N2 oder anderen Hochrisiko-Faktoren sollte man die 6 Zyklen anstreben – aber nicht um jeden Preis.
 
Zu der Frage, welche Bedeutung die BRAF-600 Mutation beim Kolorektalkarzinom hat, gab es laut Hilbe eine spannende Phase-IB-Studie (35). Bei Patienten mit mCRC und entsprechender Mutation zeigte sich in dieser Studie mit Vemurafenib in Kombination mit Irinotecan und Cetuximab ein sehr gutes Ansprechen mit einem medianen PFS von 7,7 Monaten. Auf dem ASCO 2017 wurde dann eine randomisierte Studie der SWOG Studiengruppe gezeigt, in der Irinotecan und Cetuximab mit oder ohne Vemurafenib bei Patienten mit mCRC und BRAF-Mutation geprüft wurde (36). Die Krankheitskontrollrate nahm mit Vemurafenib von 22% auf 67% zu, die CR von 4% auf 16%. Das mediane PFS betrug mit Vemurafenib 4,3 Monate vs. 2,0 Monate ohne Vemurafenib (HR=0,48; p=0,001). Ein beeindruckendes Ergebnis, meinte Hilbe, da diese Patienten sehr stark vorbehandelt waren.

Hat auch die PD-L1-Expression beim CRC einen Platz? Eine Phase-II-Studie (CheckMate-142) von Overmann et al. (37), mit Nivolumab bei Patienten mit mCRC und MSI-high oder DNA-Mismatch repair deficiency (dMMR) weist darauf hin.
 
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