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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. Januar 2013

ASH 2012: Wirksamkeit von Azacitidin bei Hochrisiko-MDS-Patienten mit hypozellulärem Knochenmark oder Anomalien von Chromosom 7 bestätigt

Neue Studienergebnisse, die auf dem diesjährigen Kongress der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta vorgestellt wurden, bestätigen die Wirksamkeit von Azacitidin (Vidaza®) bei zwei Subgruppen von Patienten mit Hochrisiko-MDS (IPSS: Int-2 oder hoch), für die bisher nur wenige Daten vorlagen. So ergab eine Post-Hoc-Analyse der Zulassungsstudie AZA-001, dass der Wirkstoff auch bei Patienten mit hypozellulärem Knochenmark die Überlebenszeit im Vergleich zu konventionellen Therapieschemata signifikant verlängert (1). Eine weitere retrospektive Analyse (2) bestätigt, dass Azacitidin auch bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Anomalien des Chromosoms 7 gute Ansprechraten und vor allem bei Vorliegen eines nicht-komplexen Karyotyps einen deutlichen Überlebensvorteil gegenüber Standardtherapien ermöglicht.

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Etwa 10-15% aller MDS-Patienten weisen zum Zeitpunkt der Diagnose ein hypozelluläres Knochenmark (KM) auf (3). Im Gegensatz zu Patienten mit normo- oder hyperzellulärem KM sind diese Betroffenen meist jünger und leiden seltener unter einer Anämie, weisen jedoch höhergradige Neutro- oder Thrombozytopenien auf (3). Zytopeniebedingt besteht ein erhöhtes Infektions- und Blutungsrisiko und die Patienten sind durch zytotoxische Therapien, die diese Zytopenien verschlimmern können, zusätzlich gefährdet. Nach den Risikoscores IPSS und IPSS-R (International Prognostic Scoring System (-Revised)) sind Anzahl und Grad der Zytopenien außerdem ein unabhängiger negativer Einflussfaktor auf die Prognose von MDS-Patienten (4,5). Die Frage, ob eine Azacitidin-Therapie bei MDS-Patienten mit diesen Risiko-Merkmalen wirksam und verträglich ist, konnte bisher nicht abschließend beantwortet werden.
 
Um diesen Punkt zu klären, wurde nun eine retrospektive Subgruppenanalyse der Azacitidin-Zulassungsstudie AZA-001 durchgeführt. Diese Studie (6) schloss ursprünglich 358 Patienten mit Hochrisiko-MDS ein, von denen 179 Azacitidin in einer Dosierung von 75 mg/m2 i.v. an den Tagen 1-7 eines 28-Tage-Zyklus erhielten. Die 179 Patienten der Vergleichsgruppe wurden mit konventionellen Therapieschemata (CCR) behandelt, die entweder aus einer bestmöglichen Supportivtherapie (BSC), niedrigdosiertem Cytarabin (LDAC) oder einer bei akuter myeloischer Leukämie (AML) eingesetzten Standard-Chemotherapie bestanden. Hierbei bewirkte Azacitidin im Vergleich zu CCR in der Gesamtgruppe eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (24,5 vs. 15 Monate, p=0,0001) und beinahe eine Verdopplung des 2-Jahres-Überlebens (50,8 vs. 26,2%; p<0,0001) (6).

Deutlich längeres Gesamtüberleben auch bei Patienten mit hypozellulärem KM

Für die Subgruppenanalyse (1) waren von 299 Patienten Daten zur Zellularität des Knochenmarks verfügbar, von denen 154 mit Azacitidin und 145 mit CCR behandelt worden waren. Hierbei wiesen jeweils 21 (13,6%) bzw. 18 (12,4%) der Patienten ein hypozelluläres KM (≤30% Zellgehalt) auf, eine Prävalenz, die der in der generellen MDS-Population beschriebenen entspricht (3). Zwischen den Patienten mit hypozellulärem und nicht-hypozellulärem KM bestanden zu Beginn der Studie keine wesentlichen Unterschiede hinsichtlich anderer Risikofaktoren wie Alter, Blastenanteil im Knochenmark, Zytogenetik, Zytopenien oder Transfusionsbedarf. Die mediane Zykluslänge war in beiden Gruppen ebenfalls vergleichbar (35,5 Tage bei hypozellulärem vs. 33 Tage bei nicht-hypozellulärem KM) (1).

52% der Patienten mit hypozellulärem KM zeigten unter der Behandlung mit Azacitidin ein hämatologisches Ansprechen (CCR: 41%; p=0,53). Bei den Patienten mit nicht-hypozellulärem KM erzielten 7,5% unter Azacitidin eine komplette oder partielle Remission (CCR: 0,8%; p=0,010) und 48% ein hämatologisches Ansprechen (CCR: 28%; p=0,001). Nach einer Beobachtungszeit von 33 Monaten war das mediane Gesamtüberleben bei Patienten mit hypozellulärem KM noch nicht erreicht, während es in der CCR-Gruppe 16,9 Monate betrug (p=0,001). Ein signifikanter Überlebensvorteil durch Azacitidin war auch bei Patienten mit nicht-hypozellulärem KM zu beobachten (21,1 vs. 15,3 Monate; p=0,012). Die Sicherheit und Verträglichkeit von Azacitidin bei Patienten mit hypozellulärem KM entsprach damit der unter Azacitidin beobachten in der Gesamtpopulation der Studie AZA-001. Hämatologische Nebenwirkungen der Schweregrade 3 und 4 traten unter Azacitidin bei Patienten mit hypozellulärem oder nicht-hyperzellulärem KM mit ähnlicher Häufigkeit auf, d. h. die Behandlung führte bei Patienten mit hypozellulärem Knochenmark nicht zu einem gesteigerten Anteil höhergradiger Zytopenien (1).
 
Den Autoren zufolge zeigt die Subgruppenanalyse, dass Azacitidin bei Patienten mit hypozellulärem KM einen vergleichbar großen Überlebensvorteil gegenüber konventionellen Therapieschemata bewirkt wie in der Gesamtpopulation der AZA-001-Studie und auch bei dieser Patientengruppe sicher angewendet werden kann.

Überlegenheit von Azacitidin bei Chromosom-7-Anomalien bestätigt

Anomalien des Chromosoms 7, wie sein kompletter oder teilweise Verlust, korrelieren bei MDS-Patienten mit einer negativen Prognose. In Subgruppenanalysen der AZA-001-Studie ergaben sich jedoch Hinweise darauf, dass Azacitidin auch bei Patienten mit einer solchen Anomalie sehr wirksam ist, vor allem dann, wenn sie isoliert vorliegt und nicht mit komplexen Karyotypveränderungen einhergeht (7,8). Aufgrund der relativ geringen Patientenzahlen konnten diese Ergebnisse jedoch bislang nicht als gesichert gelten.

Eine auf dem ASH vorgestellte retrospektive Analyse (2) untersuchte die Wirksamkeit von Azacitidin nun bei einer größeren Patientengruppe mit Hochrisiko-MDS und Anomalien von Chromosom 7. Hierfür wurden die Daten von 121 spanischen und französischen Patienten ausgewertet, die zwischen 2005 und 2011 mit im Median fünf Zyklen Azacitidin behandelt worden waren. Bei 33 Patienten (27%) bestand eine Monosomie 7 (-7), die entweder isoliert oder gemeinsam mit nur einer weiteren Aberration vorlag. Bei 19 Patienten (16%) war dies bei einer 7q-Deletion (7q-) der Fall. Die restlichen 69 Patienten wiesen einen komplexen Karyotyp mit drei oder mehr Anomalien in Verbindung mit -7 oder 7q- auf (2).

Von den 110 auswertbaren Patienten mit Veränderungen am Chromosom 7 sprachen 32% auf die Azacitidin-Therapie an, davon 12% mit einer Komplettremission und weitere 20% mit einer Krankheitsstabilisierung mit hämatologischer Verbesserung. Bei Patienten mit komplexem Karyotyp – ebenfalls ein prognostisch sehr ungünstiger Indikator bei MDS4,5 - betrug die Ansprechrate 30%. Damit war sie vergleichbar hoch wie bei den Patienten mit prognostisch günstigerem nicht-komplexem Karyotyp (-7: 33%; 7q-: 31%; n.s.). Das OS in der Gesamtgruppe betrug 40% nach einem und 18% nach zwei Jahren, wobei sich hierbei deutliche Unterschiede zwischen Patienten mit komplexem und nicht-komplexem Karyotyp zeigten: Während das 1-Jahres-Überleben von Patienten mit komplexem Karyotyp bei 32% lag, war dieser Anteil bei den beiden nicht-komplexen Karyotypen mit 57% signifikant höher (p=0,012). Wie bereits bei der gesamten mit Azacitidin behandelten Kohorte in der AZA-001-Studie zeigte sich auch hier, dass Patienten, die lediglich eine Krankheitsstabilisierung erreichten, einen Überlebensvorteil hatten. Sie erzielten ein vergleichbar gutes 1-Jahres-Überleben wie Patienten, bei denen es zu einer Remission (CR, SD mit HI) kam (64 vs. 67%; p<0,001 für -7 mit nicht-komplexem Karyotyp). Dieser Trend zu einem guten 1-Jahres-Überleben wurde ebenfalls bei den Patienten mit einem nicht-komplexen Karyotyp und 7q- (50 vs. 80%) sowie denen mit komplexem Karyotypveränderungen beobachtet (31 vs. 53%) (2).

„Die auf dem ASH präsentierten Daten bestätigen, dass Azacitidin auch bei bestimmten Hochrisiko-MDS-Patienten mit hypozellulärem Knochenmark oder Anomalien von Chromosom 7 hohe Ansprechraten ermöglicht“, so Prof. Dr. med. Simone Böhrer, Medizinische Direktorin der Celgene GmbH in München. „Diese übertragen sich insbesondere bei Patienten mit nicht-komplexen Anomalien von Chromosom 7 in einen Überlebensvorteil, was die Behandlung mit dem Wirkstoff auf eine breitere Basis stellt.“

Literaturhinweise:
(1) Seymour JF et al. ASH 2012; Abstract #3808
(2) Diez-Campelo M. et al. ASH 2012: Abstract #1713
(3) Yue G. et al. Leukemia Research 2008; 32: 553-558
(4) Fenaux P et al. Lancet Oncol 2009; 10(3): 223-232
(5) Greenberg P et al. Blood 1997; 89(6):2079-2088
(6) Germing U et al. Leukemia 2005;19:2223-2231
(7) Fenaux P. et al. Br J Haematol 2010; 149-244-249
(8) Mufti GJ et al. ASH 2009; Abstract #1755

Quelle: Celgene
 
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