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15. Mai 2018

ALK-positives NSCLC: Mit zielgerichteten Therapieoptionen die Aussichten der Patienten verbessern

Die zunehmende Anzahl molekularer Targets beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) macht eine immer zielgerichtetere Behandlung möglich (1). So konnten beim anaplastischen Lymphomkinase (ALK)-positiven NSCLC große Fortschritte durch den Einsatz von ALK-Inhibitoren erreicht werden (2). Trotzdem bleibt eine Reihe an Herausforderungen bestehen, wie zum Beispiel der hohe Anteil an Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS), insbesondere im Gehirn, sowie die Entwicklung diverser Resistenzmutationen (3-7). Um die Aussichten von Menschen mit einem fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC nachhaltig zu verbessern, sind weitere Anstrengungen bei der Entwicklung neuer Wirkstoffe nötig, so der Tenor der Experten im Rahmen eines von Takeda organisierten Symposiums beim 33. Deutschen Krebskongress in Berlin.
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„Die meisten Patienten mit einem Lungenkarzinom werden erst im fortgeschrittenen bzw. metastasierten Stadium diagnostiziert“, erklärte Prof. Dr. Martin Reck, Grosshansdorf. Dementsprechend ist die Prognose der meisten Betroffenen schlecht: Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei Männern unter 15%, bei Frauen unter 20% (8). Doch nicht nur der Diagnosezeitpunkt, auch die exakte Differenzierung des Tumors beeinflusst die Aussichten der Patienten: So kann der Einsatz einer zielgerichteten Therapie bei geeigneten Patienten das Gesamtüberleben signifikant verbessern (9).

Die Therapiedifferenzierung wird zunehmend komplex

In den letzten 10 Jahren hat sich Reck zufolge das Bild des Lungenkarzinoms deutlich verändert – die Landschaft wird immer vielfältiger: So werden beim NSCLC heute nicht nur Adeno-, Plattenepithel- und großzellige Karzinome unterschieden. Moderne Analyseverfahren identifizieren zusätzlich zahlreiche molekulare Targets, die zum Beispiel aus EGFR-, ALK- oder KRAS-Mutationen resultieren (10). Eine Translokation im Gen der anaplastischen Lymphomkinase (ALK) kann bei ca. 4,5% der NSCLC-Patienten nachgewiesen werden (11).

Zur Detektion dieser Mutation können Prof. Dr. Reinhard Büttner, Köln, zufolge verschiedene Verfahren eingesetzt werden: Neben Immunhistochemie und FISH-Analysen (Fluoreszenz in situ Hybridisierung) – dem heutigen Standard – kommen zunehmend genombasierte Verfahren zum Einsatz (12). Ist der Patient an einem ALK+ NSCLC erkrankt, kann eine zielgerichtete Therapie mit einem ALK-Inhibitor im Vergleich zu einer Chemotherapie die Überlebenszeit signifikant verlängern (9). Die Effektivität der verfügbaren Therapieoptionen kann jedoch durch komplexe Resistenzmechanismen eingeschränkt sein (3-5).

Resistenzmutationen und ZNS-Metastasen adressieren

Kommt es unter einem ALK-Inhibitor zur Progression der Erkrankung sollte eine Rebiopsie Standard sein, forderte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg. Eine umfassende genomische Analyse kann in der Rebiopsie die verschiedenen Resistenzmechanismen aufdecken und eine gezielte Therapieentscheidung ermöglichen.

Derzeit werden in klinischen Studien vier ALK-Inhibitoren zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem ALK+ NSCLC untersucht, die unter einer Therapie mit Crizotinib einen Progress erleiden: Brigatinib, Lorlatinib, Ensartinib und Entrectinib.

Crizotinib galt lange als Standard in der Erstlinientherapie des ALK+ NSCLC. Es zeigte sich jedoch ein Fortschreiten der Erkrankung verursacht durch Hirnmetastasen: Bei der Progression der Erkrankung unter den derzeit verfügbaren zielgerichteten Therapieoptionen kommt es bei 70 bis 72% der Betroffenen zur Entwicklung von Hirnmetastasen, die mit erheblichen Beeinträchtigungen verbunden sein können (6,7,13). Bei der Entwicklung neuer Behandlungsoptionen gilt es daher darauf zu achten, dass die neuen Wirkstoffe die Läsionen auch erreichen.
Quelle: Takeda
Literatur:
(1) Tsao A et al. J Thorac Oncol. 2016; 5:613-38
(2) Duruisseaux M et al. Oncotarget 2017; 8(13):21903-21917
(3) Katayama R et al. Sci Transl Med 2012; 4:120ra17
(4) Doebele RC et al. Clin Cancer Res. 2012; 18:1472-1482
(5) Takeda M, et al. J Thorac Oncol 2013; 8:654-657
(6) Folkert MR, Timmerman R, Clin Adv Hematol Oncol 2015; 13:186-193
(7) Shaw et al.NEJM 2014; 370:13:1189-97
(8) RKI, Krebs in Deutschland 2013/2014, 2017
(9) The Clinical Lung Cancer Genome Project and Network Genomic Medicine, Sci Transl Med 2013; 5(209): 209ra153.
(10) Reck M et al.Lancet 2013; 382: 709-19
(11) Chia PL et al.Clin Epidemiol 2014; 6:423-432
(12) Heydt C et al.Ann Oncol. 2016 Sep;27.Review
(13) Toyokawa G et al.Cancer Metastasis Rev 2015; 34:797-805
 
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