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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2016

CML, Myelofibrose, Polycythaemia vera, Multiples Myelom und Eisenüberladung

Im Rahmen des 57. Jahreskongress der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie wurden in über 4.500 wissenschaftlichen Abstracts Studiendaten vorgestellt, die die Therapie zahlreicher hämatologischer Erkrankungen – wie beispielsweise chronische myeloische Leukämie, Myelofibrose, Polycythaemia vera, Multiples Myelom und Eisenüberladung – in naher Zukunft maßgeblich verändern könnten.

 

Das Risiko, an chronischer myeloischer Leukämie (CML) zu erkranken, nimmt mit steigendem Lebensalter zu, der Erkrankungsgipfel liegt zwischen 55 und 60 Jahren (1, 2). Auch kann das klinische Erscheinungsbild der Krankheit altersabhängig variieren (2). Ob allerdings auch die Wahrscheinlichkeit, unter einer TKI-Therapie eine molekulare Remission zu erreichen, vom Alter des Patienten abhängt, ist noch nicht ausreichend untersucht (2). Um den Einfluss des Lebensalters der Patienten auf den Therapieerfolg und die Verträglichkeit einer Behandlung mit dem TKI Nilotinib (Tasigna®) besser beurteilen zu können, wurde eine Subanalyse der offenen, multizentrischen Phase-IIIb-Studie ENEST1stA durchgeführt (2).

Für die Auswertung in der Subanalyse wurden CML-Patienten mit typischen BCR-ABL-Transkripten ausgewählt, die zuvor maximal 3 Monate lang mit dem Erstgenerations-TKI Imatinib (Glivec®) behandelt worden waren (3). Von den 1.089 in die ENEST1st-Studie aufgenommenen Patienten erfüllten 1.052 diese Kriterien. Eine Stratifizierung fand anhand des Alters statt: Insgesamt 80,9% (n=851) der Patienten der Subgruppe waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie 65 Jahre oder jünger, 19,1% (n=201) waren älter als 65 Jahre (2).

Bereits nach 12 Monaten lagen die MR4- und MR4,5-Raten in der Subgruppe insgesamt bei 30,8% bzw. 15,3%. Patienten, die nach 12 Monaten eine MR4 oder MR4,5 erreicht hatten, konnten diese bis zum Monat 24 mit 60,8% und 33,9% erhalten. Nach 18 Monaten wiesen insgesamt 38,4% der Patienten eine MR4 auf. Bei den Patienten ≤ 65 Jahre betrug die kumulative MR4-Inzidenz nach 18 Monaten 48,8%, bei den Patienten > 65 Jahre 48,3%; die kumulative MR4,5-Inzidenz betrug 32,5% bei den jüngeren bzw. 28,4% bei den älteren Patienten. Die MR4-Rate nach 18 Monaten lag bei den jüngeren Patienten mit niedrigem, intermediärem und hohem Sokal-Score bei 53,6%, 45,2% und 35,4%, bei den älteren Patienten mit niedrigem, intermediärem und hohem Sokal-Score bei 44,4%, 49,6% und 44,7%.

Hinsichtlich unerwünschter Ereignisse unterschieden sich die beiden Altersgruppen nicht wesentlich voneinander, das Sicherheitsprofil erwies sich als ähnlich. Somit konnte gezeigt werden, dass das Alter bei Patienten mit CML keinen Einfluss auf den Erfolg und die Verträglichkeit einer Erstlinientherapie mit Nilotinib hat (2). Hochhaus et al. konnten in einer Auswertung der Daten aus der ENESTndB-Studie zeigen, dass unter Nilotinib konsistent mehr Patienten mit neu diagnostizierter CML in chronischer Phase eine tiefe molekulare Remission (MR4 und MR4,5) erreichen  als unter Imatinib (4). Die Nilotinib-Therapie gab damit deutlich mehr Patienten mit CML die Chance, sich für eine Teilnahme an klinischen Studien zum kontrollierten Absetzen der TKI-Therapie zu qualifizieren und somit therapiefrei zu leben. Die kumulativen MR4- und MR4,5-Raten waren nach 6 Jahren in den Nilotinib-Armen höher als im Imatinib-Arm. Zudem erreichten unter Nilotinib in allen Sokal-Risikogruppen mehr Patienten eine MR4,5 als unter Imatinib (Abb. 1). Nach drei Monaten wurden bei 90,7% (Nilotinib 2x 300 mg/Tag), 89,2% (Nilotinib 2x 400 mg/Tag) und 66,7% (Imatinib 400 mg/Tag) der auswertbaren Patienten BCR-ABL1IS-Spiegel ≤ 10% registriert. Patienten, bei denen nach 3 Monaten BCR-ABL1IS-Spiegel ≤ 10% festgestellt worden waren, zeigten nach 6 Jahren höhere MR4,5-Raten als Patienten, deren BCR-ABL1IS-Spiegel > 10% gelegen hatte. War eine tiefe molekulare Remission erst einmal erreicht, blieb sie in allen Behandlungsarmen bei mehr als 80% der Patienten mit einer MR4,5 für mehr als 1 Jahr bestehen (4).

Abb. 1: Anteil der Patienten mit anhaltend tiefer molekularer Remission in Abhängigkeit vom Sokal-Risiko-Score (mod. nach (4)).
Abb. 1: Anteil der Patienten mit anhaltend tiefer molekularer Remission in Abhängigkeit vom Sokal-Risiko-Score (mod. nach (4)).

 

Frühes Therapieansprechen – längeres Überleben

Ebenfalls anhand von Daten aus der ENESTnd-Studie konnten Saglio et al. die prognostische Bedeutung eines frühen molekularen Ansprechens für Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase demonstrieren (5): Nachgewiesen werden konnte, dass Patienten, die unter der TKI-Behandlung eine frühe molekulare Remission erreichten, ein besseres Langzeit-Therapieansprechen zeigten und länger überlebten. Darüber hinaus wurde eine eindeutige Assoziation zwischen dem frühen molekularen Ansprechen und den nach einem Behandlungsjahr erzielten BCR-ABL1IS-Spiegeln belegt. Ergänzend erbrachte die Analyse, dass eine frühe molekulare Remission unter Nilotinib häufiger erzielt wurde als unter Imatinib (91% versus 67%). Nach Ansicht der Studienautoren sollte das frühe Therapieansprechen im Hinblick auf das Sicherstellen eines optimalen langfristigen Behandlungserfolgs daher immer berücksichtigt werden. 

 

Wechsel erhöht die Remissionschance

Eine Zwischenauswertung der ENESTpath-Studie hat die in der ENESTcmrC-Studie gemachte Beobachtung bestätigt, wonach CML-Patienten, die unter Imatinib keine tiefe molekulare Remission erreicht hatten, diese nach einem Wechsel auf Nilotinib doch noch erzielen konnten (6). In der Phase-III-Studie wird zurzeit untersucht, wie eine über 2 oder 3 Jahre dauernde Nilotinib-Therapie die Chance auf Therapiefreiheit nach Absetzen der Medikation beeinflusst. Eingeschlossen wurden Patienten, die mindestens 2 Jahre eine Imatinib-Therapie erhielten, und dabei zwar eine komplette zytogenetische Remission, aber keine MR4 erzielten. Primärer Wirksamkeitsendpunkt der Studie ist der Anteil der Patienten, der nach dem Absetzen der Nilotinib-Therapie für ≥ 1 Jahr in therapiefreier Remission bleibt. Eine Zwischenauswertung der ersten 300 in die Studie eingeschlossenen Patienten erbrachte nach 12 Monaten eine kumulative Inzidenz für neu erreichte MR4 oder MR4,5 von 57,4% und 30,5% (Abb. 2). Das Sicherheitsprofil der Behandlung mit Nilotinib (2x 300 mg/Tag) war konsistent zu dem aus früheren prospektiven Studien. Damit zeichnet sich ab, dass der Wechsel von Imatinib auf Nilotinib Patienten mit CML die Möglichkeit geben kann, die Voraussetzungen für eine behandlungsfreie Remission zu erreichen. Um die optimale Dauer der Nilotinib-Therapie vor dem Absetzen ermitteln zu können, ist allerdings noch eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich.

Abb. 2: Kumulative Inzidenz molekularer Remissionen (mod. nach (5)).
Abb. 2: Kumulative Inzidenz molekularer Remissionen (mod. nach (5)).

 

Myelofibrose: Überlebensvorteil in der Langzeittherapie

Wichtige neue Erkenntnisse für die Therapie von Patienten mit Myelofibrose lieferte die finale Auswertung der Phase-III-Studie COMFORTD-II (7). In der offenen Studie wurde eine Behandlung mit dem oralen Januskinase (JAK)1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) mit der bestmöglichen verfügbaren Therapie (BAT) bei Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-PV-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose verglichen. Die 219 Teilnehmer erhielten in Abhängigkeit von ihrer Thrombozytenzahl entweder 2x täglich Ruxolitinib (n=146) oder BAT (n=73). Nach Abschluss der primären Analyse in Woche 48 konnten die Patienten des BAT-Arms in den Ruxolitinib-Arm wechseln. Alle Patienten des BAT-Arms hatten bis November 2011 in den Ruxolitinib-Arm gewechselt oder brachen bis zu diesem Zeitpunkt die Therapie ab, der Datenschluss für die Analyse lag im April 2015. Die mediane Zeit bis zum Wechsel in den Ruxolitinib-Arm betrug 75 Wochen (8). Trotz der Wechselmöglichkeit konnte unter Ruxolitinib im Vergleich zu BAT eine 33%-ige Reduktion der Mortalitätsrate beobachtet werden (Hazard Ratio 0,67; 95%-Konfidenzintervall 0,44-1,02). Die nach Kaplan-Meier geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren betrug 56% unter Ruxolitinib und 44% unter BAT. Mehr als die Hälfte der Patienten (53,4%) im Ruxolitinib-Arm erreichte den primären Endpunkt, eine im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 35%-ige Reduktion des Milzvolumens; diese Reduktion blieb im Mittel 3,2 Jahre bestehen. Im Rahmen der Studie wurde keine erhöhte Inzidenz unerwünschter Ereignisse durch die langfristige Anwendung von Ruxolitinib beobachtet. Auch traten keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen auf.

 

Ruxolitinib reduziert die Leukozytenzahl effektiv

Ruxolitinib kann auch bei Patienten mit Polycythaemia vera (PV) eingesetzt werden, die gegenüber Hydroxycarbamid (HU) intolerant oder resistent sind. In der Zulassungsstudie RESPONSEE hatten unter der Behandlung mit dem JAK1/2-Inhibitor mehr Patienten nach 32 Wochen den kombinierten primären Endpunkt − Kontrolle des Hämatokritwerts und Reduktion der Milzgröße – erreicht als unter BAT (9). Um den Einfluss der beiden Behandlungsstrategien auf die Leukozytenzahl zu bewerten, einem unabhängigen Risikofaktor für Gefäßkomplikationen bei PV-Patienten, wurde eine explorative Analyse der Daten aus RESPONSE vorgenommen (10). Die Analyse der 80-Wochen-Auswertung ergab, dass die Leukozytenzahl bei PV-Patienten mit initial erhöhten Werten unter Ruxolitinib stärker abgesenkt wurde als unter BAT (Woche 12/Woche 32: -7,7/-7,2 ×109/l für Ruxolitinib; -3,2/-4,2 ×109/l für BAT). Die Reduktion im Ruxolitinib-Arm konnte bereits früh nach Studienbeginn beobachtet werden und blieb über die Zeit stabil. Im Ruxolitinib-Arm traten weniger thromboembolische Ereignisse auf als im BAT-Arm (1,8 versus 8,2 pro 100 Patientenjahre unter Therapie).

 

Multiples Myelom: Höhere Rate tiefer Remissionen

In der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen und Placebo-kontrollierten Phase-III-Zulas-sungsstudie PANORAMAF-1 wurde bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem Multiplen Myelom mit Panobinostat (Farydak®) in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (FVD) im Vergleich zu der Zweierkombination aus Bortezomib und Dexamethason (VD) plus Placebo eine statistisch und klinisch relevante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und eine höhere Rate an tiefen Remissionen erreicht (11). In der Subgruppe der Patienten mit mindestens 2 Vortherapien einschließlich Bortezomib und einer immunmodulatorischen Substanz (IMiD) lag die Rate an kompletten bzw. nahezu kompletten Remissionen (CR/nCR) bei 21,9% versus 8,1% (12). Somit war die CR/nCR-Rate unter FVD mehr als das Doppelte höher als unter VD. Dass das Erreichen einer tiefen Remission im Sinne einer CR/nCR auch prognostisch für die Patienten relevant ist, konnte die finale Überlebenszeitanalyse der Zulassungsstudie PANORAMA-1 zeigen: Die Landmark-Analyse zum Gesamtüberleben in Abhängigkeit von der Qualität des Ansprechens (nCR/CR bzw. PR) zum 12-Monats-Zeitpunkt zeigte, dass Patienten mit einer tiefen Remission von einem verlängerten Gesamtüberleben profitieren (Abb. 3) (13). Das mediane Gesamtüberleben in der Gruppe der Patienten mit PR betrug 25,43 Monate und war in der Gruppe der Patienten mit CR/nCR noch nicht erreicht.

Abb. 3: PANORAMA-1-Studie: Landmarkanalyse des Gesamtüberlebens in Abhängigkeit von der Qualität des Therapieansprechens (mod. nach (13)).
Abb. 3: PANORAMA-1-Studie: Landmarkanalyse des Gesamtüberlebens in Abhängigkeit von der Qualität des Therapieansprechens (mod. nach (13)).

 

Risikofaktor Eisenüberladung

Oxidativer Stress durch freies Eisen scheint eine Schlüsselrolle für die erhöhte, nicht-rezidivbedingte Sterblichkeit (NRM) von stammzelltransplantierten Patienten zu spielen. Auch verkürzt sich die Überlebensdauer von Patienten mit Eisenüberladung vor der allogenen Stammzelltransplantation (ASZT) signifikant. Den Beleg für diese Beobachtungen erbrachte die prospektive Deutsch-Österreichische Beobachtungsstudie ALLIVEG (14). In die Studie wurden zwischen 2013 und 2015 insgesamt 133 Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) oder Myelodysplastischen Syndromen (MDS) eingeschlossen, die sich einer ASZT unterziehen mussten. Zu den Einschlusskriterien gehörten entweder ein Serumferritin-Spiegel > 500 ng/ml oder die Transfusion von mehr als 10 Erythrozytenkonzentraten. Zum Zeitpunkt der Analyse wiesen 45,9% der Patienten vor der ASZT eine hepatische Eisenüberladung von > 125 µmol/g (7 mg/g Trockengewicht) auf. Diese Eisenüberladung war mit einer signifikant erhöhten frühen Mortalität assoziiert (NRM 19,8% versus 6,8%; p=0,034). Darüber hinaus hatten auch Patienten, die bereits vor der ASZT eine Eisenüberladung aufwiesen, ein signifikant höheres Mortalitätsrisiko (p<0,001). Zudem konnte gezeigt werden, dass sich die Überlebensrate der Patienten am Tag 14 nach der ASZT bei anhaltend hoher hepatischer Eisenüberladung signifikant reduziert (NRM 19,0% versus 4,9%; p=0,025). Dieser Effekt blieb auch dann nachweisbar, wenn aus der Analyse diejenigen Patienten herausgenommen wurden, die vor der ASZT keine Eisenüberladung gezeigt hatten (12,5% versus 0,0%; p=0,013).

Eine Auswertung der prospektiv erfassten Daten des kanadischen Registers für Patienten mit MDS hat zusätzlich belegen können, dass eine Eisenchelat-Therapie mit Deferasirox (Exjade®) das Überleben bei transfusionsabhängigen Niedrigrisiko-Patienten signifikant verlängert (median 8,62 versus 4,38 Jahre; p=0,0005) (15). 

 

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg

(df)
Literatur:

(1) https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff: 21.01.2016.
(2) Giles FJ et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 479.
(3) Giles FJ et al. Blood 2013; 122 (21): Abstract 4030.
(4) Hochhaus A et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 2781.
(5) Saglio G et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 1579.
(6) Rea D et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 4040.
(7) Harrison C et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 59.
(8) Vannucchi AM et al. Haematologica 2015; 100 (9): 1139-1145.
(9) Vannucchi AM et al. N Engl J Med 2015; 372: 426-435.
(10) Miller CB et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 4070.
(11) Einsele H et al. EHA 2015, Abstract S102.
(12) San-Miguel JF et al., Blood 2015; 126 (23): Abstract 4230.
(13) San-Miguel JF et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 3026.
(14) Wermke M et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 386.
(15) Parmar A et al. Blood 2015; 126 (23): Abstract 1701.

 

Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials as First-line Treatment

Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials of Newly Diagnosed PH+ CML Patients

C Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials Complete Molecular Response

D COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal Januskinase (JAK) Inhibitor Treatment

E Randomized, Open Label, Multicenter Phase III Study of Efficacy and Safety in Polycythemia Vera Subjects Who Are Resistant to or Intolerant of Hydroxyurea: JAK Inhibitor INC424 Tablets Versus Best Available Care

F PANobinostat ORAl in Multiple MyelomA-1

G ALLogeneic Iron inVEstigators

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