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Medizin

06. Januar 2020 NSCLC: Brigatinib im 2-Jahres-Follow-up gegenüber Crizotinib überlegen

Zur Phase-III-Studie ALTA-1L mit Brigatinib (ALUNBRIG®) vs. Crizotinib bei erwachsenen, ALK-Inhibitor-naiven Patienten mit fortgeschrittenem ALK+ nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC)(n=275) wurden Ergebnise vorgestellt. Die Ergebnisse zeigten unter anderem, dass Brigatinib nach mehr als 2 Jahren Follow-up bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn das Risiko eines Krankheitsprogresses oder Tod um 76% reduziert hat (HR=0,24; p<0,0001; 95%-KI: 0,12-0,45; gemäß Prüfarzt-Beurteilung) (1). Brigatinib reduzierte zudem im Vergleich zu Crizotinib das Risiko für Krankheitsprogression oder Tod um 57% (HR=0,43; p<0,001; 95%-KI: 0,31-0,61; gemäß Prüfarzt-Beurteilung) bei Patienten mit und ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (2). Diese Daten wurden im Rahmen des diesjährigen ESMO-Asia vorgestellt.
Die Ergebnisse der ALTA-1L-Studie (The ALK in Lung Cancer Trial of Brigatinib in 1st Line) wurden sowohl von Prüfärzten, als auch von einem verblindeten unabhängigen Gutachterkommittee (BIRC) ausgewertet. Die Ergebnisse beider Bewertungen wurden veröffentlicht. Zum Datenschnitt der zweiten Interimsanalyse (28. Juni 2019) betrug die vom BIRC beurteilte HR des progressionsfreien Überlebens (PFS, primärer Endpunkt der Studie) unter Brigatinib 0,49 (95%-KI: 0,35-0,68; p<0,0001), was ein um 51% reduziertes Risiko für den Krankheitsprogress oder den Tod im Vergleich zu Crizotinib bedeutet (2).
 
„Angesichts der Schwere dieser Erkrankung, ist es für die behandelnden Ärzte wichtig, über mehrere gut verträgliche und wirksame Behandlungsmöglichkeiten zu verfügen“, erklärte Prof. Dr. med. Frank Griesinger, Oldenburg. „Mit 25 Monaten Nachbeobachtung in der ALTA-1L-Studie zeigte Brigatinib weiterhin eine systemische und intrakranielle Überlegenheit gegenüber Crizotinib. Die Lebensqualität der Patienten verbesserte sich im Vergleich zu Crizotinib ebenfalls signifikant. Diese Daten könnten Brigatinib in der Zukunft (nach Zulassung) als eine potentielle Erstliniensubstanz positionieren.“
 
Überlegene ZNS-Wirksamkeit unter Brigatinib


Brigatinib zeigte eine hohe und andauernde ZNS-Wirksamkeit, wobei besonders bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn eine überlegene Wirksamkeit gegenüber Crizotinib deutlich wurde: Brigatinib reduzierte das Risiko eines intrakraniellen Krankheitsprogresses oder Todes um 69% bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (HR: 0,31; 95%-KI: 0,17-0,56; p<0,0001; gemäß BIRC-Bewertung) (2), mit einem medianen intrakraniellen PFS von 24 Monaten (95%-KI: 12,9-NR) gegenüber 5,6 Monaten (95%-KI: 3,7-7,5) unter Crizotinib (1).
Das mediane (Gesamt-)PFS für Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn, eine prognostisch sehr ungünstige Patientenpopulation, wurde unter Brigatinib nicht erreicht und betrug 5,9 Monate (95%-KI: 3,7–7,5) unter Crizotinib (gemäß Prüfarzt-Beurteilung) (1). Die bestätigte intrakranielle Gesamtansprechrate (ORR) für Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug 78% (95%-KI: 52-94) im Brigatinib-Arm (n=18) und 26% (95%-KI: 10-48) im Crizotinib-Arm (n=23) (2). Die mediane intrakranielle Ansprechdauer (DOR) bei Patienten mit messbaren Hirnmetastasen zu Studienbeginn wurde unter Brigatinib (n=18) nicht erreicht (95%-KI: 5,7-NE) und betrug 9,2 Monate (95%-KI 3,9-9,2) unter Crizotinib (n=23) (2).
 
Konsistente systemische Wirksamkeit im 25-Monats-Follow-up

Brigatinib zeigte im 25-Monats-Follow-up der ALTA-1L-Studie eine überlegene Gesamtwirksamkeit (ITTE-Population) im Vergleich zu Crizotinib. Das mediane PFS unter Brigatinib betrug 29,4 Monate (95%-KI: 21,2-NE; gemäß Prüfarzt-Beurteilung) gegenüber 9,2 Monaten unter Crizotinib (95%-KI: 7,4–12,9; gemäß Prüfarzt-Beurteilung) mit einer HR von 0,43.2 Das vom BIRC beurteilte mediane PFS betrug 24,0 Monate (95 %-KI 18,5–NE) im Brigatinib-Arm und 11,0 Monate (95%-KI: 9,2-12,9) im Crizotinib-Arm (2). Die bestätigte ORR gemäß BIRC-Beurteilung betrug 74% (95%-KI 66-81) für Brigatinib und 62% (95%-KI: 53-70) für Crizotinib. Die mediane Ansprechdauer wurde mit Brigatinib gemäß BIRC-Beurteilung nicht erreicht (95%-KI: 19,4-NE) und betrug 13,8 Monate (95%-KI: 9,3-20,8) mit Crizotinib (2).
 
Verbesserung der Lebensqualität unter Brigatinib

Die Lebensqualität (QoL) der ALK+ NSCLC-Patienten wurde ebenfalls untersucht, wobei die Ergebnisse zeigten, dass Patienten, die mit Brigatinib behandelt wurden, signifikante Verbesserungen der gesundheitsbezogenen QoL (HRQoL) erzielten. Brigatinib verzögerte die mediane Zeit bis zur Verschlechterung des Global Health Score (GHS)/QoL-Scores (≥ 10 Punkte Verschlechterung) um 27 Monate gegenüber 8 Monaten bei Crizotinib. Die mit Brigatinib behandelten Patienten hatten eine längere Dauer der Verbesserung von GHS/QoL, wobei die mediane Dauer der Verbesserung unter Brigatinib noch nicht erreicht wurde (vs. 12 Monaten unter Crizotinib). Brigatinib war gegenüber Crizotinib ebenfalls in mehreren Subskalen überlegen (z.B. Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit sowie emotionale und soziale Funktionen) (1).
 
Beherrschbares Sicherheitsprofil in der Erstlinientherapie

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen mit Grad ≥3 im Brigatinib-Arm waren erhöhte CPKF- (24,3%) und Lipase-Werte (14,0%) sowie Hypertonie (11,8%). Im Crizotinib-Arm wurden erhöhte ALTG- (10,2%), ASTH- (6,6%) und Lipase-Werte (6,6%) festgestellt. Die Häufigkeit anfänglich auftretender pulmonaler Ereignisse (interstitielle Lungenerkrankung / Pneumonie) in der ALTA-1L-Studie war geringer als in der ALTA-Studie (Post-Crizotinib-Population). Lungenbezogene Ereignisse traten unabhängig des Zeitpunktes und des Grades bei 5,1% der Patienten im Brigatinib-Arm und 2,2% im Crizotinib-Arm auf. Nebenwirkungsbedingte Studienabbrüche traten bei 12,5% der Patienten im Brigatinib-Arm und 8,8% im Crizotinib-Arm auf (2).

Quelle: Takeda

Literatur:

(1) Camidge R et al. Asien-Kongress der European Society for Medical Oncology (ESMO Asia Congress) 2019, Singapur, Südostasien, Presidential session LBA1, 23.11.2019, zur Verfügung gestellt von Takeda.
(2) Camidge R et al. Annals of Oncology 2019; 30(suppl_9):ix183-ix202. Online unter: https://academic.oup.com/annonc/article/30/Supplement_9/mdz446/5638846; Letzter Zugriff am 12.12.2019.


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