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Medizin

15. April 2020 nmCRPC: Mit Darolutamid Zeit bis zur Metastasierung verlängern und Lebensqualität erhalten

Der orale Androgenrezeptor-Antagonist Darolutamid (Nubeqa®) wurde kürzlich in der Europäischen Union zugelassen zur Behandlung von Männern mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nmCRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen. In der Prostatakarzinom-Leitlinie der European Association of Urology (EAU) wird Darolutamid bereits empfohlen (1) aufgrund der guten Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit in der Zulassungsstudie ARAMIS (2). Das Nebenwirkungsprofil ist dem von Placebo ähnlich. Darolutamid kann aufgrund seiner geringen Arzneimittel-Interaktivität und fehlenden Überwindung der Blut-Hirn-Schranke mit Antikoagulanzien, Analgetika, Antithrombotika, Herzglykosiden und anderen Medikamentengruppen eingenommen werden und die Lebensqualität dieser meist asymptomatischen nmCRPC-Patienten erhalten.
Das Prostatakarzinom macht 23% aller männlichen Tumoren aus, 3% aller Männer sterben daran. "Zum Diagnosezeitpunkt  liegt entweder ein auf die Prostata lokalisierter Tumor vor (bzw. wird vermutet) – oder der Patient hat bereits Metastasen", sagte Prof. Dr. Andres Schrader, Münster. Bei fehlender Metastasierung wird die Aggressivität des Tumors evaluiert und dieser entsprechend entweder aktiv überwacht oder operiert/bestrahlt, so Schrader. Bei vorhandenen Metastasen sei eine Hormonentzugstherapie (ADT) effektiv:  "Die Zellen brauchen Testosteron: Wird das in der Blutbahn schwimmende Testosteron unterdrückt oder der Rezeptor blockiert, wachsen die Prostatakrebszellen nicht weiter oder sterben ab."

Auch initial nicht metastasierte Patienten können im Verlauf der Erkrankung einen Progress haben. "Ein unter Therapie zunächst gesunkener PSA-Wert, der wieder ansteigt, steht für im Körper verbliebene Krebszellen trotz Androgenentzug, das ist das nmCRPC, das 2-8% aller Prostatakarzinome ausmacht. Wenn der PSA steigt, trotz ADT, aber keine Metastasen sichtbar werden, gilt es, eine Metastasierung oder die Zeit bis dahin hinauszögern. Das Wichtigste an diesem Patientenkollektiv: es geht Ihnen i.d.R. gut, daher muss deren Lebensqualität erhalten werden."

Sobald Metastasen vorliegen, verschlechtert sich die Prognose

"Wir gehen von einem Sterberisiko von 16% nach 1 Jahr beim nmCRPC aus, während es im metastasierten Setting bei 56% liegt", sagte Schrader. Das Kollektiv der nmCRPC-Patienten sei sehr heterogen, sowohl, was das Alter angehe als auch die Zeit seit der Diagnose (zwischen 3 und 9 Jahren). Auch der Basis-PSA-Wert könne sehr unterschiedlich sein, ebenso der Anstieg bei einigen langsam, bei anderen schnell erfolgen, so Schrader. Eine lange PSA-Verdopplungszeit (> 8 Monate) bedeutet in diesem Stadium ein geringes Metastasenrisiko. "Ein absoluter hoher PSA-Wert mit schneller Anstiegsgeschwindigkeit ist vergesellschaftet mit einem hohen Metastasierungsrisiko", schloss Schrader.
 
Prof. Dr. Tilman Todenhöfer, Nürtingen, stellte die ARAMIS-Studie vor, in der 1.509 Männer eingeschlossen wurden, die 2:1 randomisiert zusätzlich zur ADT entweder 2x täglich 600 mg Darolutamid oder Placebo erhielten (2). Stratifiziert wurden die Patienten nach der PSA-Verdopplungszeit (≤ 6 vs. > 6 Monate) und der Einnahme einer osteoprotektiven Medikation. Der primäre Endpunkt Wirksamkeit zeigte für ADT + Darolutamid eine signifikante Verlängerung des metastasenfreien Überlebens (MFS) um 40,4 Monate vs. 18,4 Monate bei alleiniger ADT (p< 0,001). Außerdem waren die Zeitdauer bis zur Schmerzprogression unter Darolutamid  (40,3 Monate vs. 25,4 Monate) und das progressionsfreie Überleben (36,8 Monate vs. 14,8 Monate) sowie die Zeitdauer bis zur PSA-Progression (33,2 Monate vs. 7,3 Monate) verlängert. Auch für die OS-Rate wurde nach einem positiven Trend in einer weiteren, finalen Analyse statistische Signifikanz gezeigt.

nmCRPC-Patienten wünschen sich, dass keine Verschlechterung eintritt

Der typischer nmCRPC-Patient erhalte zunächt eine OP oder Bestrahlung, erfahre dann ein PSA-Rezidiv, "sodass wir unterstellen müssen, dass der Heilungsansatz nicht erreicht wurde. Die Patienten haben einen guten Allgemeinzustand, sind nicht schwerkrank, weisen nur laborchemische Veränderungen auf. Dies ist eine sehr bedrückende Situation. Man will ihnen eine Therapie anbieten, die möglichst wenig belastet und gleichzeitig die Teilnahme am gesellschaftlichen Leben weiter ermöglicht", so Todenhöfer.

"Patienten mit PSA-Anstieg unter ADT sind eine Hochrisiko-Gruppe, für die es bis vor einem Jahr keine zugelassenen Substanzen gab", so Todenhöfer. Dann kamen mit Enzalutamid und Apalutamid zwei neuartige Androgenrezeptor-Antagonisten. "Das nun zugelassene Darolutamid ist auch ein Adrogenrezeptor-Antagonist, hat aber eine andere Struktur mit deutlich anderen pharmakodynamischen und -kinetischen Eigenschaften." So habe sich präklinisch gezeigt, dass die Affinität zum Androgenrezeptor höher und das Potenzial der Substanz, die Aktivierung des Androgenrezeptors zu hemmen, stärker ausgeprägt sei.

Auch bezüglich der Überwindung der Blut-Hirn-Schranke, das zu Nebenwirkungen wie Fallneigung mit Knochenbrüchen und Fatigue führe, sei Darolutamid anders: "Die Tendenz für eine ZNS-Passage ist deutlich niedriger." Solche Nebenwirkungen beeinträchtigen die Lebensqualität von Prostatakarzinom-Patienten erheblich. "Darolutamid beeinflusst den zerebralen Blutfluss nicht, so bleibt die Perfusion wichtiger kognitiver Hirnareale unverändert, zudem ist das Interaktionspotenzial mit anderen Medikamenten geringer", sagte er.

Fazit

Dass Darolutamid so schnell Eingang in EAU-Leitlinie gefunden hat, die von Urologen am häufigsten angewendet werden, spreche für sich, so Todenhöfer. "Die EAU gibt eine starke Empfehlung für die neuen Androgenrezeptor-Antagonisten in dieser Indikation und macht gleichzeitig auch auf die unterschiedliche Struktur und Eigenschaften von Darolutamid aufmerksam." Die PSA-Verdopplungszeit sei wertvoll zur Risikoeinschätzung, werde klinisch aber noch zu selten angewendet. "Die Zugänglichkeit zu Kalkulationsrechnern ist jetzt sehr vereinfacht worden mit Online-Tools, dies war früher deutlich komplizierter. Und Studien in der Indikation nmCRPC erhöhen nun auch die Awareness für diesen Parameter für die Urologen. Zur Riikostratifizierung sollter er häufiger angewendet werden", so Todenhöfer.

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Online-Informationen für Patienten in allen Behandlungsstadien des Prostatakarzinoms

Patienten finden in Kürze unter www.wertvoll-er.de Informationen rund um das Prostatakarzinom und Therapieoptionen in den unterschiedlichen Stadien der Erkrankung. Patienten erhalten alltagsnahe Tipps für ein gutes Leben trotz fortschreitendem Prostatakrebs, finden informatives Material zum Download sowie hilfreiche Tools wie z.B. den Symptom-Fragebogen, einen Leitfaden für das Arztgespräch oder einen Selbsttest zum nmCPRC.

 

ab

Quelle: Webkonferenz "Neue Therapieoption beim nmCRPC: Mit Darolutamid Metastasierung hinauszögern und Lebensqualität erhalten", 2.4.2020; Veranstalter: Bayer

Literatur:

(1) https://uroweb.org/guideline/prostate-cancer/#6
(2) Fizazi K, et al. N Engl J Med 2019; 380:1235-1246
 


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