27. Juli 2020 Malignes Melanom: Adjuvante Monotherapie nach vollständiger Resektion

Der PD-1-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA^®) ist als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung des Melanoms im Tumorstadium III mit Lymphknotenbeteiligung nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (1). Die Zulassung basiert auf der Placebo-kontrollierten EORTC 1325-MG/KEYNOTE-054-Studie. Diese zeigte, dass Pembrolizumab das rezidivfreie Überleben (RFS) in der Gesamtpopulation sowie bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren signifikant verlängern konnte (1). Prof. Dr. Alexander Eggermont aus Utrecht, Niederlande, stellte auf der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology 2020 (ASCO20 Virtual) neue Daten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren vor. Diese zeigten einen anhaltenden RFS-Vorteil unter Pembrolizumab für Patienten mit komplett reseziertem Melanom im Stadium III und hohem Rezidivrisiko (2).

Studiendesign
 
In der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie KEYNOTE-054 betrugen die RFS-Raten nach 12 Monaten  in der Gesamtpopulation  unter Pembrolizumab 76% gegenüber 61% unter Placebo (1). Das RFS konnte mit Pembrolizumab signifikant verlängert werden (HR: 0,56; 98%-KI: 0,44-0,72; p < 0,0001) (1). In die Studie wurden 1.019 erwachsene Patienten mit vollständig reseziertem Stadium IIIA- (> 1 mm Lymphknotenmetastasen), IIIB- oder IIIC-Melanom eingeschlossen. Sie erhielten 1:1 randomisiert entweder alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab (n=514) als adjuvante Therapie oder Placebo (n=505). Die Patienten wurden unter anderem nach den Tumorstadien des  „American Joint Committee on Cancer“ (AJCC), 7. Ausgabe, stratifiziert (1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfarzt beurteilte RFS in der Gesamtpopulation und in der Population mit PD-L1-positiven Tumoren (1).
 
Anhaltender RFS-Vorteil unter Pembrolizumab unabhängig von der PD-L1-Tumorexpression

Aktuelle Ergebnisse nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren (Datenschnitt 30.09.19) zeigten einen anhaltenden RFS-Vorteil unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation wurde das Rezidiv- und Sterberisiko um 44% (HR: 0,56; 95%-KI: 0,47-0,68; p < 0,001) gegenüber Placebo reduziert (2). Über alle Subgruppen hinweg war unter Pembrolizumab ein verbessertes RFS im Langzeitverlauf zu beobachten, dessen absolute 3-Jahres-Raten rund 20% über den 3-Jahres-RFS-Raten unter Placebo (3-Jahres-RFS-Rate: 63,7% vs. 44,1%) lagen (2), wie Eggermont meinte. So betrug die 3-Jahres-RFS-Rate unter Pembrolizumab bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren (n=853) 65,3% gegenüber 52,2% unter Placebo und bei Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren (n=116) 56,9% gegenüber 33,3% (2). Das Risiko für ein Rezidiv oder Tod konnte unter Pembrolizumab damit um 43% (HR: 0,57; 99%-KI: 0,43-0,74; p < 0,001) bzw. 55% (HR: 0,45; 99%-KI: 0,23-0,90; p=0,002)  gegenüber Placebo gesenkt werden (2).
 
Überzeugendes RFS unter Pembrolizumab über alle Patientengruppen im Tumorstadium III hinweg

Eine Subgruppenanalyse (explorative Analyse) zeigte, dass Patienten im Tumorstadium III – gemäß AJCC-7 Klassifikation – von einem überzeugendem RFS unter Pembrolizumab profitieren konnten. Der RFS-Vorteil war bei Patienten im Stadium IIIA (n=152; HR: 0,50; 99%-KI: 0,22-1,16; p=0,03) größer, als bei Patienten im Stadium IIIB (n=472; HR: 0,56; 99%-KI: 0,39-0,81; p < 0,001) oder IIIC (n=395; HR: 0,57; 99%-KI: 0,40-0,81; p < 0,001), so Eggermont (2). Die 3-Jahres-Raten betrugen unter Pembrolizumab 81,2% und unter Placebo 66,3% bei Patienten im Stadium IIIA (2). Patienten im Stadium IIIB oder IIIC, wiesen Raten von 65,7% gegenüber 47% oder 54,3% gegenüber 32,3% auf (2). Dem fügte Eggermont hinzu, dass auch in den Subgruppen nach AJCC-8 Klassifikation – also in den Stadien IIIA, IIIB, IIIC und IIID – ein überzeugender RFS-Vorteil beobachtet wurde (2).
 
Besonders überzeugendes Langzeit-RFS bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren

Eine überzeugende absolute Differenz in der RFS-Rate nach 3 Jahren zeigte sich auch in einer explorativen Analyse bei Patienten, deren Tumoren eine BRAF-V600-E-K-Mutation aufwiesen (n=440). Unter einer adjuvanten Therapie mit Pembrolizumab lebten noch 62% im Vergleich zu 37,1% unter Placebo, ohne dass ein Rezidiv aufgetreten war. Das Risiko für ein Rezidiv oder Tod konnte um 49% gesenkt werden (HR: 0,51; 99%-KI: 0,36-0,73; p < 0,001) (2). Bei Patienten, deren Tumoren keine entsprechende BRAF-Mutation aufwiesen (n=448), ergab sich ebenfalls ein RFS-Vorteil unter Pembrolizumab (HR: 0,66; 99 %-KI: 0,46-0,95; p=0,003) – die 3-Jahres-RFS-Rate betrug 61,8% im Pembrolizumab-Arm gegenüber 46,5% im Placebo-Arm (2).
 
Fernmetastasen unter Pembrolizumab

In einer weiteren explorativen Analyse wurden auftretende Fernmetastasen als erste Manifestation eines Rezidivs untersucht. Bei 22,3% der Patienten im Pembrolizumab-Arm und bei 37,3% der Patienten im Placebo-Arm wurden solche Fernmetastasen festgestellt (HR: 0,55; 95%-KI: 0,44-0,69; p < 0,001) (2).
Das Sicherheitsprofil von Pembrolizumab war unverändert im Vergleich zur vorherigen Analyse (2, 3). Die Rate immunvermittelter Nebenwirkungen vom Grad 3-5 war unter Pembrolizumab höher (7,7%) als unter Placebo (0,6%) (2). Eggermont zeigte, dass immunvermittelte Nebenwirkungen jeglichen Grades (37,7% unter Pembrolizumab gegenüber 9,0% unter Placebo) größtenteils von endokriner Ursache waren (23,4%) (2).