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Medizin

08. Dezember 2020 CC-486 verlängert OS und RFS von AML-Patienten in Remission nach intensiver Chemotherapie unabhängig vom MRD-Status

CC-486 ist eine oral einzunehmende, hypomethylierende Substanz, die längere Dosierungsschemata ermöglicht, um die Arzneimittelexposition über den Behandlungszyklus zu verlängern. In der QUAZAR AML-001-Erhaltungsstudie war die Behandlung mit CC-486 300 mg qd über 14 Tage/28 Tage Behandlungszyklus mit einem signifikant verbesserten Gesamtüberleben (OS) und rezidivfreien Überleben (RFS) im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster Remission nach Induktionschemotherapie +/- Konsolidierung assoziiert. Beim ASH wurden Ergebnisse einer Analyse zum Einfluss der minimale Resterkrankung (MRD) auf OS und RFS vorgestellt. Zudem wurden die MRD-Konversionsraten von Positivität zu Negativität im CC-486- und Placebo-Arm evaluiert.
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Bei der neu diagnostizierten AML werden mit einer intensiven Chemotherapie typischerweise hohe Remissionsraten erzielt, aber das Ansprechen ist oft nur vorübergehend und eine nachweisbare MRD im Knochenmark nach der Chemotherapie ist prädiktiv für ein frühes Rezidiv. Neue Daten zeigen, dass die Identifizierung von ≥ 0,1% MRD durch Multiparameter-Durchflusszytometrie (MFC) bei Patienten mit AML, die sich nach intensiver Chemotherapie in Remission befinden, ein wichtiger prognostischer Marker ist, der helfen könnte, Therapieentscheidungen zu treffen.

In der  QUAZAR AML-001-Erhaltungsstudie wurden AML-Patienten ≥ 55 Jahre innerhalb von 4 Monaten nach Erreichen der ersten Komplettremission (CR) oder einer CR mit unvollständiger Blutbilderholung (CRi) 1:1 randomisiert zu CC-486 300 mg oder Placebo. Knochenmarkaspirate für MFC-Analysen wurden zentral beim Screening, in den Zyklen 3, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 30 und 36 sowie nach klinischer Indikation genommen. Die Proben wurden mit einem Panel von 22 Zelloberflächenmarkern unter Verwendung eines MRD-Positivitäts-Cutoffs von ≥ 0,1% (nach ELN-MRD-Richtlinien) analysiert.

Für Patienten, die zu Studienbeginn, d.h. bei Randomisierung, MRD+ waren, wurde ein MRD-Ansprechen als Erreichen einer MRD-Negativität bei ≥ 2 aufeinanderfolgende Analysen definiert. Die Dauer der MRD-Negativität wurde ab dem Zeitpunkt der Randomisierung (für MRD-negative Patienten zu Studienbeginn) oder ab dem ersten von ≥ 2 aufeinanderfolgenden MRD-negativen Tests (für MRD+ Patienten zu Studienbeginn) bis zur letzten MRD-negativen Beurteilung (für Patienten, die im Verlauf MRD+ wurden) oder bis zum Abbruch der Therapie berechnet. OS, RFS und die Dauer der MRD-Negativität wurden mit der Kaplan-Maier-Methode geschätzt. Multivariate (MV) Cox-Regressionsanalysen wurden durchgeführt, um zu bewerten, ob der MRD-Status zu Studienbeginn (MRD+ vs. MRD-negativ) und der randomisierte Therapie-Armes (CC-486 vs. Placebo) mit dem OS und RFS assoziiert ist.

Von 472 randomisierten Patienten waren bei 463 Patienten (98,1%; CC-486: n=236; Placebo: n=227) Proben für die MRD-Evaluation zu Studienbeginn und mind. einem weiteren Zeitpunkt verfügbar. Zu Studienbeginn waren 43% der Patienten (n=103) in der CC-486-Gruppe und 50% (n=116) in der Placebo-Gruppe MRD+. Insgesamt waren die Baseline-Charakteristika zwischen MRD+ und MRD-negativen Patienten ausgeglichen: Das mediane Alter betrug 69 (Spanne: 55-84) bzw. 68 (55-86) Jahre, 84% bzw. 88% hatten bei Diagnose eine Intermediär-Risiko-Zytogenetik, 52% bzw. 46% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 und 79% bzw. 82% erhielten ≥ 1 Konsolidierungszyklus nach der Induktion.

Die CC-486-Therapie verlängerte das OS ab dem Zeitpunkt der Randomisierung im Vergleich zu Placebo sowohl bei Patienten, die zu Studienbeginn MRD+ waren (Median 14,6 vs. 10,4 Monate; HR=0,69; 95%-KI: 0,51,-0,93), als auch bei MRD-negativen Patienten (Median 30,1 vs. 24,3 Monaten; HR=0,81; 95%-KI: 0,59,-1,12). Auch das mediane RFS verlängerte sich mit CC-486 vs. Placebo sowohl für MRD+ (7,1 vs. 2,7 Monate; HR=0,58; 95%-KI: 0,43,-0,78) als auch für MRD-negative Patienten (13,4 vs. 7,8 Monate; HR=0,71; 95%-KI: 0,52,-0,98). Die MV-Cox-Analysen ergaben, dass der Baseline-MRD-Status (MRD+ vs. MRD-negativ) signifikant mit dem OS (HR=1,85; p<0,0001) und dem RFS (HR=2,04; p<0,0001) assoziiert war, und dass CC-486 einen signifikanten Benefit im Vergleich zu Placebo brachte, sowohl beim OS (HR=0,74; p=0,0067) als auch beim RFS (HR=0,63; p<0,0001) unabhängig vom MRD-Status zu Studienbeginn. Die mediane Dauer der MRD-Negativität wurde mit CC-486 im Vergleich zu Placebo verlängert (11,0 vs. 5,0 Monate; HR=0,62; 95%-KI: 0,48,-0,78). Die Therapie mit CC-486 führte auch zu einer höheren MRD-Ansprechrate (37%) vs. Placebo (19%). Unter den MRD-Respondern erreichten 9/38 Patienten (24%) im CC-486-Arm eine MRD-Negativität > 6 Monate nach Randomisierung verglichen mit nur 1/22 Patienten (5%) im Placebo-Arm.

Fazit
Die QUAZAR AML-001-Erhaltungsstudie war die erste prospektive, randomisierte Studie, in der die MRD bei älteren Patienten mit AML in Remission langfristig untersucht wurde. In beiden Behandlungsarmen war ein positiver MRD-Status (≥ 0,1%) nach Induktion +/- Konsolidierung im Vergleich zu einem negativen MRD-Status mit einem signifikant kürzeren OS und RFS assoziiert. Etwa ein Viertel der mit CC-486 behandelten MRD-Responder erreichte eine MRD-Negativität > 6 Monate nach Studieneinschluss. Dies könnte darauf hindeuten, dass CC-486 eine MRD-Negativität nach einem verlängerten positiven MRD-Status induzieren könnte. Die Erhaltungstherapie mit CC-486 führte zu einer Verlängerung von OS und RFS, unabhängig vom MRD-Status bei Studienbeginn.
 

(übers. v. um)

Quelle: ASH 2020

Literatur:

Roboz GJ et al. CC-486 Prolongs Survival for Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in Remission after Intensive Chemotherapy (IC) Independent of the Presence of Measurable Residual Disease (MRD) at Study Entry: Results from the QUAZAR AML-001 Maintenance Trial. ASH 2020, Abstract 692.


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