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Medizin

15. November 2017
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Ausgleich des negativen Einflusses der Hochrisikozytogenetik beim Multiplen Myelom

Zahlreiche neue Optionen zur Therapie des Multiplen Myeloms eröffnen die Möglichkeit, die Therapie heute individuell für den einzelnen Patienten auszuwählen. Hilfestellung dabei geben unter anderem neue Erkenntnisse zur klonalen Heterogenität sowie zur Wirksamkeit und Sicherheit der einzelnen Substanzen. In der TOURMALINE-MM-1-Studie erwies sich der orale Proteasom-Inhibitor Ixazomib (NINLARO®) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem oder/und refraktären Multiplen Myelom als gut verträglich und effektiv – unabhängig davon, ob der Patient ein hohes zytogenetisches Risiko oder Standardrisiko aufwies (1,2).
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Prof. Dr. Mascha Binder, Hamburg, gab bei der DGHO-Jahrestagung 2017 neue Einblicke in die Biologie des Multiplen Myeloms und betonte: „Das Multiple Myelom ist eine genetisch komplexe und heterogene Erkrankung, bei der es mit dem Fortschreiten zu einer klonalen Evolution und zur Zunahme somatischer Mutationen kommt“ (3-5). Mit Hilfe genomischer Untersuchungen konnten inzwischen zahlreiche zytogenetische Aberrationen identifiziert werden, unter anderen die Deletion 17p sowie die Translokationen t(4;14) und t(14;16) (6).
 
Mit dem Ziel, möglichst viele Klone zu eradizieren, werden heute häufig Dreifach- statt wie bisher Zweifachkombinationen eingesetzt. Einer Metaanalyse von Sun et al. zufolge sind Triplett-Therapien gegenüber Zweierkombinationen nach den bisherigen Erkenntnissen in der Regel mit Verbesserungen beim progressionsfreien und dem Gesamtüberleben assoziiert (7). „Hintergrund sind wahrscheinlich synergistische Effekte der verschiedenen kombinierten Substanzen“, so Binder. Darüber hinaus scheint eine langfristige kontinuierliche Therapie zu besseren Outcomes – längeres progressionsfreies Überleben (PFS) und mitunter längeres Gesamtüberleben (OS) – führen zu können als eine zeitlich begrenzte Therapie. Darauf deuten mehrere Studien hin, darunter eine gepoolte Analyse, die Regime mit Proteasom-Inhibitoren und Immunmodulatoren einschloss (8-10). Als Limitationen einer kontinuierlichen Erhaltungstherapie nannte Bender die Toxizität der Therapie und die Last der kontinuierlichen Anwendung für den Patienten.
 
Ixazomib plus Lenalidomid/Dexamethason: wirksame und gut verträgliche Triplett-Therapie

Um die Belastung der Patienten zu reduzieren, werden derzeit Regime entwickelt, die mit einer reduzierten Toxizität bei vergleichbarer Wirksamkeit einhergehen (11).
 
Mit wenigen zusätzlichen Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo ist eine Behandlung mit dem Proteasom-Inhibitor Ixazomib in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd) verbunden. Dies unterstrich  Prof. Dr. Dr. Christof Scheid, Köln, anhand der Daten der multizentrischen, randomisierten und placebokontrollierten Phase-3-Studie TOURMALINE-MM-1, die 722 erwachsene Patienten mit rezidiviertem oder/und refraktären Multiplen Myelom einschloss (1,12). Nach einer medianen Beobachtungszeit von 14,7 Monaten war das mediane progressionsfreie Überleben unter Ixazomib+Rd um rund 6 Monate länger als unter Placebo+Rd (Hazard Ratio 0,74; 95%-Konfidenzintervall 0,59-0,94; p = 0,01) (1). In allen präspezifizierten Subgruppen wurde ein längeres PFS unter einer Ixazomib+Rd-Therapie gegenüber einer Placebo+Rd-Behandlung beobachtet, teilweise war das Ergebnis signifikant unterschiedlich. Besonders ausgeprägt war der Vorteil zugunsten von Ixazomib+Rd unter anderem im Vergleich zu Placebo+Rd bei nicht-transplantierten Patienten, Patienten mit zwei bis drei Vortherapien, Patienten mit einer Hochrisikozytogenetik sowie bei Patienten, die bereits mit einem Proteasom-Inhibitor vorbehandelt waren (13).
 
Bisher ist in keinem der beiden Studienarme von TOURMALINE-MM-1 das mediane Gesamtüberleben erreicht. Erste Hinweise auf ein mögliches verbessertes Gesamtüberleben unter Ixazomib+Rd vs. Placebo+Rd gibt die China Continuation Study (CSS). Die Studie, die ein mit TOURMALINE-MM-1 vergleichbares Design aufweist, schloss überwiegend Patienten in weiter fortgeschrittenen Krankheitsstadien ein und zeigte eine 139%ige Verbesserung des Gesamtüberlebens unter Ixazomib+Rd vs. Placebo+Rd um 10 Monate, obwohl über die Hälfte der Patienten, anders als in z.B. Deutschland, keine Folgetherapie erhielten. Die übrigen Outcomes der CSS-Studie waren Scheid zufolge denen von TOURMALINE-MM-1 vergleichbar (14).
 
Als wichtige Kriterien für die Auswahl einer bestimmten Therapie beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom nannte  Prof. Dr. Hermann Einsele, Würzburg, in Übereinstimmung mit der International Myeloma Working Group (IMWG) unter anderem Krankheitscharakteristika wie das zytogenetische Risiko, das Ansprechen auf die jeweilige Therapie, die individuelle Verträglichkeit der Wirkstoffe sowie Patientencharakteristika wie Performancestatus, Komorbiditäten und eine Präferenz der Patienten bezüglich der Darreichungsform der Medikation (15).
 
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