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24. Oktober 2018

CLL: Chemotherapiefreie Kombination verspricht langanhaltende Remissionen bei endlicher Therapiedauer

Für viele Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) besteht erstmals die Aussicht, mit einer chemotherapiefreien und zeitlich begrenzten Behandlung langfristig krankheitsfrei zu bleiben. Möglich wird dies durch die Kombination bereits heute verfügbarer potenter Substanzen. So haben sich in der MURANO-Studie die malignen Zellen bei kombinierter Gabe des BCL2-Inhibitors Venetoclax (Venclyxto®) und des monoklonalen Antikörpers Rituximab bei einem besonders hohen Anteil an Patienten unter die Nachweisgrenze zurückdrängen lassen. Für diese noch nicht zugelassene Kombinationstherapie hat der Europäische Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) Mitte September auf Basis der Daten der MURANO-Studie eine Zulassungsempfehlung ausgesprochen. Die Studienergebnisse und die Bedeutung der minimalen Resterkrankung (MRD) für solche modernen Therapiekonzepte wurden bei einem von AbbVie unterstützten Symposium diskutiert.
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Aktuell stehen Behandlern in der Indikation CLL chemotherapiefreie Optionen nur in Form von Dauertherapien zur Verfügung. Hierbei kommen, wie PD Dr. Barbara Eichhorst, Köln, in ihrem Vortrag erläuterte, bisher zielgerichtete Wirkstoffe mehrheitlich als Monotherapie zur Anwendung. Ihre Wirksamkeit als Teil verschiedener Kombinationsschemata werde aber in einer Reihe klinischer Studien erprobt, darunter die Phase-III-Studie MURANO: Sie vergleicht Venetoclax und Rituximab (VenR) bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer (r/r) CLL randomisiert mit der Standard-Chemoimmuntherapie aus Bendamustin und Rituximab (BR) (1): VenR konnte in der Studie gegenüber BR das Risiko für Progression relativ um 83% senken (HR=0,17; p<0,001), die Ansprechrate von 67,7% auf 93,3% erhöhen und die Rate der kompletten Remissionen mehr als verdreifachen (von 8,2% auf 26,8%, p<0,0001*). Eine zusätzliche Evaluierung durch eine unabhängige Expertenkommission ergab eine Rate der kompletten Remissionen von 8,2% (VenR) gegenüber 3,6% (BR), p=0,0814. Die häufigste Nebenwirkung unter VenR, erklärte die Expertin, seien Neutropenien (mit 57,7% gegenüber 38,8% im Kontrollarm) gewesen, diese könne man in der Praxis aber sehr gut durch die Gabe von Wachstumsfaktoren behandeln.

Besonders interessant, so Eichhorst, seien die Daten (2) zur nicht nachweisbaren minimalen Resterkrankung (uMRD), die bei der CLL mithilfe von Mehrfarben-Durchflusszytometrie mit einer Empfindlichkeit von einer leukämischen Zelle in 10.000 normalen Leukozyten ermittelt wird (10-4): „In diesen Messungen war im VenR-Behandlungsarm der Studie nach 18 Monaten bei rund 60% der Patienten die MRD nicht mehr nachweisbar, im BR-Behandlungsarm war dies lediglich bei 5% der Fall“, erläuterte die Expertin.

Chemotherapiefreie, zeitlich begrenzte Therapien „in Sichtweite“

Auch Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Homburg/Saar, unterstrich in seinen Ausführungen die Relevanz der MRD: Der MRD-Status habe sich in den letzten Jahren als wichtige Messgröße des Therapieerfolgs herauskristallisiert, da eine nicht nachweisbare MRD seit der CLL8-Studie (Vergleich von Chemo- mit Chemoimmuntherapie) in einer Vielzahl klinischer CLL-Studien mit besserem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben assoziiert gewesen sei (3). V.a. bei Krankheiten mit einem langsamen, indolenten Verlauf wie der CLL sei ein solcher Parameter von großer Bedeutung, weil sich damit die Wirksamkeit neuer Therapien in klinischen Studien sehr viel früher abschätzen lasse, als wenn man die Überlebensdaten abwarten müsse.

Anhand von Daten der noch laufenden, internationalen, einarmigen, offenen, multizentrischen Phase-II-Studie 13-982 (4) zeigte Stilgenbauer (5-7) die Parameter des Therapieansprechens wie der MRD des BCL-2-Inhibitor Venetoclax als Einzelsubstanz: Das Patientenkollektiv bestand aus 158 vorbehandelten CLL-Patienten mit 17p‐Deletion, einer Patientengruppe, die als schwer behandelbar gilt. Die Gesamtansprechrate lag unter der monotherapeutischen Behandlung bei fast 80%, inklusive kompletter Remissionen (18%). Bei ca. einem Drittel der Patienten sei keine MRD mehr nachweisbar gewesen, so Stilgenbauer. Auch habe sich bei einer übergroßen Mehrheit der Studienteilnehmer eine Normalisierung der Lymphozytenzahl nach kurzer Zeit unter der Behandlung beobachten lassen.

„Venetoclax zeichnet sich dadurch aus, dass man damit ein besonders tiefes Ansprechen mit hohen Raten nicht mehr nachweisbarer minimaler Resterkrankung erzielen kann“, erklärte Stilgenbauer. Diese Raten lassen sich ihm zufolge unter einer Venetoclax-Kombinationstherapie so weit steigern, dass ein Absetzen der Medikation möglich wird: „In Sichtweite“, so Stilgenbauer, „sind damit chemotherapiefreie Therapiestrategien bei der CLL mit endlicher Therapiedauer, weil wir davon ausgehen, dass ein erheblicher Teil der Patienten, bei denen keine minimale Resterkrankung mehr nachweisbar ist, auch nach Absetzen der Behandlung anhaltende Remissionen zeigt.“

Die intensive Forschungsarbeit zu optimalen Kombinationen in der Indikation CLL setzt sich fort: Eichhorst verwies auf eine Reihe weiterer klinischer Studien, teilweise durchgeführt von der Deutschen CLL-Studiengruppe, in deren Rahmen chemotherapiefreie Kombinationen auch in der Erstlinientherapie erprobt werden.
 
Positive CHMP-Empfehlung für Venetoclax-Kombinationstherapie
 
Bislang steht Venetoclax nur Hochrisiko-Patienten und nur in Monotherapie zur Verfügung. Im September 2018 gab das CHMP der EMA ein positives Votum für eine Zulassungserweiterung der Kombination von Venetoclax mit dem monoklonalen Antikörper Rituximab bei vorbehandelter CLL ab. Im Fall der Genehmigung durch die Europäische Kommission eröffnet sich für alle Patienten mit r/r CLL unabhängig von der Zytogenetik die Möglichkeit einer chemotherapiefreien und zeitlich begrenzten Behandlung von 2 Jahren.

* p-Wert rein deskriptiv
Quelle: AbbVie
Literatur:
(1) Seymour JF et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med 2018;378(12):1107-1120.
(2) Hillmen P et al. High, durable minimal residual disease (MRD) negativity with venetoclax + rituximab in relapsed/refractory CLL: MRD kinetics and responses in cytogenetic risk groups in pts from phase 3 MURANO study. EHA 2018, Abstract #S805.
(3) Rogers KA et al. Phase 1b study of obinutuzumab, ibrutinib, and venetoclax in relapsed and refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood 2018; [Prepub ahead of print] doi:10.1182/blood-2018-05-853564.
(4) Stilgenbauer S et al. Venetoclax in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with 17p deletion. A multicentre, open‐label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17(6):768-778.
(5) Stilgenbauer S et al. Venetoclax in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL) with 17p deletion: outcome and minimal residual disease from the full population of the pivotal M13-982 trial. Vorgestellt auf dem EHA-Kongress am 23. Juni 2017.
(6) Stilgenbauer S et al. Venetoclax for Patients With Chronic Lymphocytic Leukemia With 17p Deletion: Results From the Full Population of a Phase II Pivotal Trial. J Clin Oncol 2018;36(19):1973-1980.
(7) Fachinformation Venclyxto®, Stand: August 2018.
 
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