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Medizin

19. Dezember 2018 Erstlinientherapie des NSCLC: Rolle der PD-L1-Expression und TMB für die Therapieentscheidung

Für die Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) steht ein differenziertes Therapie-Armamentarium zur Verfügung. „Neben der Chemotherapie stehen für eine kleine Gruppe von Patienten mit behandelbaren genetischen Treibermutationen (EGFR, ALK, ROS1) auch zielgerichtete Therapien zur Verfügung“, erklärte Prof. Dr. Martin Reck, Großhansdorf, beim DGHO in Wien. 80% der Patienten weisen jedoch keine behandelbaren Mutationen auf. Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren (CIs) als neues Behandlungskonzept hat bei vorbehandelten Patienten relevante Verbesserungen der Überlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie gezeigt. Allerdings besteht bei der Selektion der Patienten ein Problem.
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Es gibt zwar eine positive Korrelation zwischen PD-L1-Expression und CI-Ansprechen. „Allerdings gibt es auch Patienten mit bestätigten PD-L1-negativen Tumoren, bei denen ein CI eine hervorragende Wirksamkeit gezeigt hat“, so Reck, der die PD-L1-Expression daher eher als einen zusätzlichen Faktor und nicht als ausschlaggebendes Kriterium für eine Therapieentscheidung ansieht.

Sowohl beim Plattenepithelkarzinom (Keynote-407, IMpower 131) als auch beim nicht-plattenepithelialen Lungenkarzinom (Keynote-189, IMpower 150) hat die Kombination aus Chemotherapie und CI (Pembrolizumab bzw. Atezolizumab) in Phase-III-Studien eine relevante Verbesserung der Wirksamkeit (progressionsfreies Überleben (PFS)/Gesamtüberleben (OS)) gezeigt und zwar über alle Subgruppen. „Das ist aber auch gleichzeitig der Nachteil“, so Reck, da es keine richtigen Selektionsfaktoren dafür gibt, wer von der Kombination profitiert und wer eine andere Behandlung benötigt. Ein weiteres Problem ist, dass die Optionen für die Zweitlinientherapie eingeschränkt werden, wenn die Immuntherapie bereits in der Erstlinie eingesetzt wird.

PD-L1-Expression als Selektionsfaktor für eine Immun-Monotherapie

Eine Monotherapie böte laut Reck die Chance, chemotherapiefrei zu behandeln und sowohl die Langzeitverträglichkeit zu verbessern als auch die symptomatische Verträglichkeit so zu beeinflussen, dass den Patienten eine möglichst lange Stabilisierung ihrer Erkrankung mit einer guten Lebensqualität im palliativen Setting ermöglicht werden kann. Die Herausforderungen sieht der Experte darin, dass mit einer Platin-basierten Chemotherapie +/- Bevacizumab ein starker Vergleichsarm der Monotherapie gegenübersteht und in der Erstlinie ein schnelles und substantielles Ansprechen sehr wichtig sei. Außerdem werde ein verlässlicher Biomarker gebraucht, da die adäquate Selektion von Patienten von größter Bedeutung sei.

In der Keynote-001-Studie wurde die PD-L1-Expression als Biomarker für das Ansprechen auf Pembrolizumab prospektiv untersucht. Als Cut-off für die max. Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde eine PD-L1-Expression von 50% festgelegt (1). Beim diesjährigen ASCO wurden Überlebenszeiten aus dieser ersten Phase-I-Studie präsentiert (2). Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (≥ 50%), die Pembrolizumab als Erstlinientherapie erhalten haben, hatten eine 4-Jahres-OS-Rate von 48%. „Das sind für Patienten mit metastasiertem NSCLC sensationelle Werte, so etwas haben wir bislang noch nicht gesehen“, meinte Reck. Die randomisierte Bestätigung wurde in der Keynote-24-Studie gezeigt (3, 4), in der nicht-vorbehandelte Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression auf den Tumorzellen entweder Pembrolizumab oder eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten haben. Pembrolizumab zeigte signifikante Verbesserungen im Ansprechen (45 vs. 28%), im PFS (10,3 vs. 6,0 Monate; HR=0,5), in der medianen Überlebenszeit (30 vs. 14,2 Monate; HR=0,63), der Lebensqualität und der Verträglichkeit. In der Keynote-42-Studie (5), die die Pembrolizumab-Monotherapie gegen Chemotherapie bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren untersuchte, zeigte sich eine signifikante Verbesserung des Überlebens v.a. bei Patienten mit einer hohen PD-L1-Expression (≥ 50%: 20,0 vs. 12,2 Monate; ≥ 1-49%: 13,4 vs. 12,1 Monate). Die Monotherapie hat bei selektionierten Patienten eine verbesserte Wirksamkeit und ist wesentlich besser verträglich. Allerdings ist das Kollektiv sehr begrenzt, denn nur 25-30% der Patienten weisen eine hohe PD-L1-Expression auf und nicht mal die Hälfte dieser Patienten spricht auf die Behandlung an.

TMB als Selektionsfaktor einer Kombi-Immuntherapie

Tumoren mit hoher Mutationslast (TMB=tumor mutational burden) induzieren eine hohe Neoantigenpräsentation, die eine gesteigerte Immun- und anti-Tumorantwort hervorrufen kann. In der CheckMate-026-Studie (6) hatten Patienten mit hohem TMB ein besseres Ansprechen und ein längeres PFS mit Nivolumab im Vergleich zu einer Platin-basierten Chemotherapie. In der CheckMate-012-Studie (7) erwies sich TMB als starker prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit von Ipilimumab + Nivolumab. Die CheckMate-568-Studie untersuchte die Korrelation zwischen der Höhe der Mutationslast und der Wirksamkeit der Immuntherapiekombination Nivolumab + Ipilimumab. ≥ 10 Mutationen per Megabase (Mut/Mb) gilt als optimaler Cut-off für das NSCLC. TMB als neuer Marker für die Wirksamkeit einer Immuntherapie wurde in der CheckMate-227-Studie untersucht (8), in der nicht-vorbehandelte NSCLC-Patienten entweder die Kombination Nivolumab + Ipilimumab oder eine Platin-basierte Chemotherapie erhielten. Für Patienten mit einer TMB ≥ 10 Mut/Mb war das PFS unter Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie signifikant besser (HR=0,58; p=0,0002), die ORR mit 45% vs. 27% deutlich höher und auch die 1-Jahres-DoR mit 68% vs. 25% höher.

In der CheckMate-227-Studie Part 1 (9) hatten Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1% und einer TMB ≥ 10 Mut/Mb mit Nivolumab + Chemotherapie sowie mit Nivolumab + Ipilimumab im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie ein längeres medianes PFS (6,2 vs. 7,7 vs. 5,3 Monate). Patienten mit einer PD-L1-Expression < 1% und einer TMB < 10 Mut/Mb hatten keinen Vorteil von einer Kombinationsimmuntherapie: das mediane PFS betrug mit Nivo + Chemo 4,7 Monate, mit Nivo + Ipi 3,1 Monate und mit alleiniger Chemotherapie 4,7 Monate. „Möglicherweise könnte die Kombination von PD-L1-Expression und TMB eine Möglichkeit bieten, Patienten in Zukunft für oder gegen eine immuntherapeutische Kombination zu selektionieren“, meinte Reck. Probleme sieht der Experte darin, dass die TMB ein extrem aufwändig zu bestimmender Biomarker ist. Außerdem stehen die Überlebensdaten noch aus.

Fazit

Die Immuntherapie, die bereits Standard in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen NSCLC ist, wird laut Reck auch in der Erstlinientherapie zum Standard werden. Allerdings wird die Erstlinientherapie dadurch noch komplexer werden, da der Einsatz der Immuntherapie differenziert erfolgen muss. Neben der Histologie (plattenepithelial, nicht-plattenepithelial) und der Präsenz behandelbarer genetischer Veränderungen wird man sich an weiteren Markern wie der PD-L1-Expression und der Mutationslast orientieren. Bei hoher PD-L1-Expression könnte eine Monotherapie mit Pembrolizumab durchgeführt werden. Für Patienten mit einer hohen TMB könnte zukünftig die Kombination Nivolumab + Ipilimumab eine Behandlungsoption werden.

um

Quelle: Symposium „Immunonkologische Kombinationstherapie als neuer Standard? Präzise Therapiekonzepte für Ihren Patienten“, DGHO, 29.09.2018, Wien; Veranstalter: Bristol-Myers Squibb

Literatur:

(1) Garon EB at al. N Engl J Med 2015;372(21):2018-28.
(2) Felip E et al. ASCO 2018; doi:10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.9030.
(3) Reck M et al. N Engl J Med 2016;375(19):1823-1833.
(4) Brahmer J et al. J Thorac Oncol 2017;12(suppl):Abstr OA 17.06.
(5) Lopez G et al. ASCO 2018; doi: 10.1200/JCO.2018.36.18_suppl.LBA4
(6) Carbone DP et al. N Engl J Med 2017;376(25):2415-2426.
(7) Hellmann MD et al. Cancer Cell 2018; doi:10.1016/j.ccell.2018.03.018.
(8) Hellmann MD et al. N Engl J Med 2018;378:2093-2104.
(9) Borghaei H et al. J Clin Oncol 2018;26(suppl):Abstr 9001.


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