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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Juni 2016

Lenvatinib zeigt weiterhin signifikante Verbesserungen der Wirksamkeitsparameter bei zwei Tumorentitäten

Nach Einleitung einer Lenvatinib-Behandlung bei differenziertem Schilddrüsenkarzinom überleben einige Menschen bis zu vier Jahre. Bei metastasiertem Nierenzellkarzinom zeigt eine Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Everolimus gegenüber einer Everolimus-Monotherapie eine verbesserte Wirkung gemäß Daten, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurden.
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Gemäß neuer Wirksamkeitsdaten (1) aus der zulassungsrelevanten SELECT-Studie verlängert eine Behandlung mit Lenvima® (Lenvatinib) die Dauer des Gesamtansprechens im Vergleich zu Placebo signifikant. Die aktuellen Ergebnisse des längeren Follow-ups mit Fokus auf der Dauer des Gesamtansprechens zeigen zudem, dass Patienten mit progredientem radiojodrefraktärem differenziertem Schilddrüsenkarzinom (RR-DTC) mit Blick auf das progressionsfreie Überleben weiterhin von der Behandlung profitieren (1).
 
Zum Zeitpunkt der ersten Analyse war die mediane Dauer des Gesamtansprechens nicht erreicht worden (2). Die neuen Wirksamkeitsdaten zeigen, dass 157 Patienten (60,2 %) auf Lenvatinib ansprachen, wobei die mediane Ansprechdauer 30 Monate (95% KI 18,4-35,2) betrug. Im Vergleich dazu sprachen drei Patienten (2,3%) auf Placebo an mit einer medianen Ansprechdauer von 14,7 Monaten (95% KI 7,5- nicht auswertbar) (1).
 
Die mediane Dauer des Gesamtansprechens war in allen analysierten Untergruppen vergleichbar, mit Ausnahme von Patienten mit einer höheren Krankheitslast sowie Patienten mit Lebermetastasen. Zwei Patienten, die beide an einer Hürthle-Zell-Variante des Schilddrüsenkarzinoms erkrankt sind, zeigen mit 35 bzw. 46 Monaten ein anhaltendes Ansprechen auf Lenvatinib und werden nach wie vor damit behandelt (1).
 
Die aktuelle Auswertung zeigte in Bezug auf das progressionsfreie Überleben (PFS) auch weiterhin eine statistisch signifikante Verbesserung unter der Therapie mit Lenvatinib im Vergleich zu Placebo (HR=0,24; 99% KI 0,17-0,35; p<0,0001). Das PFS von Lenvatinib-Patienten lag zum Auswertungszeitpunkt bei 19,4 Monaten (95% KI 14,8-29,3) im Vergleich zu 3,7 Monaten mit Placebo (95% KI 3,5-5,4) (1).
 
Lenvatinib ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit progredientem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem, follikulärem, Hürthle-Zell-) Schilddrüsenkarzinom (DTC), das gegenüber radioaktivem Jod (RAI) refraktär ist (3).
 
„Diese wichtigen Ergebnisse liefern weitere Daten über das Langzeitansprechen auf Lenvatinib. Diese Patienten sind sehr krank, und selten beobachten wir ein solch langes Ansprechen auf eine Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, kommentiert Martin Schlumberger, Professor für Onkologie, Institut Gustave Roussy, Université Paris-Sud, Paris, Frankreich.
 
Im Rahmen einer offenen, einarmigen Phase-II-Studie zu Lenvatinib bei differenziertem (DTC), medullärem (MTC) und anaplastischem Schilddrüsenkarzinom (ATC), an der 51 Patienten in Japan teilnahmen, wurde bei fast allen Patienten eine Tumorverkleinerung beobachtet (4), insbesondere auch bei ATC, einer seltenen, aggressiven und schwer zu behandelnden Form des Schilddrüsenkarzinoms (5).
 
Sicherheit war der primäre Endpunkt dieser Studie. Toxizitäten waren mit Dosisanpassungen handhabbar. Bei allen Patienten wurde mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis (treatment-emergent adverse event – TEAE) beobachtet. Die häufigsten Ereignisse aller Grade waren Hypertonie, Appetitlosigkeit, Hand-Fuß-Syndrom, Müdigkeit, Proteinurie, Stomatitis und Durchfall. TEAEs der Grade 3 und 4 waren in den drei Untergruppen vergleichbar. Nur ein Patient brach die Behandlung wegen eines TEAE frühzeitig ab (4).
 
Als sekundäre Endpunkte wurden medianes progressionsfreies Überleben (bei RR-DTC: 25,8 Monate; bei MTC: 9,2 Monate; bei ATC: 7,4 Monate), medianes Gesamtüberleben (RR-DTC: 31,8 Monate; MTC: 12,1 Monate; ATC: 10,6 Monate) und Gesamtansprechrate (RR-DTC: 68 %; MTC: 22%; ATC: 24 %) bestimmt. Kontrolle der Krankheit wurde bei 100 % (RR-DTC und MTC) bzw. bei 71% (ATC) der Patienten beobachtet (4).

 

Abb. 1: Subgruppenanalyse der Phase-II-Studie zu Lenvatinib, Everolimus und Lenvatinib plus Everolimus bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) (6).
Abb. 1: Subgruppenanalyse der Phase-II-Studie zu Lenvatinib, Everolimus und Lenvatinib plus Everolimus bei metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) (6).


Im Vergleich zu einer Everolimus-Monotherapie verlängert die Kombinationstherapie mit Lenvatinib und Everolimus beim mRCC das progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant (6), wobei für die Kombinationstherapie auch ein Vorteil in drei explorativen Subgruppen gemäß dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) -Risikoscore, der Tumorgröße bei Studienbeginn oder der Lokalisation der Metastasen beobachtet wurde. Auch das  aktuell ermittelte mediane Gesamtüberleben in der Intent-to-treat-Population,  ein sekundärer Endpunkt der Studie, –zeigt einen Trend zur Verbesserung durch die Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus (25,5 Monate) im Vergleich zu Everolimus-Monotherapie (15,5 Monate) (HR 0,59; 95% KI 0,36-0,96; p=0,065) (6)
 
„Diese neuen Daten bestätigen die bereits bekannten Daten und zeigen, dass die Patienten aller betrachteten Subgruppen von einer Kombinationstherapie mit Lenvatinib plus Everolimus profitieren. Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens sind sehr wichtig, und zusammen mit dem Trend zu einem verbesserten Überleben sind diese Ergebnisse beeindruckend für eine Krankheit, bei der erheblicher Behandlungsbedarf besteht“, sagt Dr Hilary Glen, Beatson Institute for Cancer Research, Glasgow, Vereinigtes Königreich.
 
Der vollständige Datensatz, der in der Zeitschrift Lancet Oncology veröffentlicht und bei der ASCO-Jahrestagung 2015 vorgestellt wurde (7), zeigt, dass die Lenvatinib-Everolimus-Kombinationstherapie den primären Endpunkt für das PFS bei mRCC-Patienten gegenüber einer Everolimus-Monotherapie signifikant verlängert (14,6 Monate vs. 5,5 Monate; HR 0,40; 95 % KI 0,24-0,68; p<0,001).
Eisai
Literatur:
(1) Gianoukakis A, et al. Duration of response to lenvatinib treatment in patients with radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer (RR-DTC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6089
(2) Schlumberger M, et al. A phase 3, multicenter, double-blind, placebo-controlled trial of lenvatinib (E7080) in patients with 131I-refractory differentiated thyroid cancer (SELECT). ASCO 2014 abstract #E450
(3) Fachinformation Lenvima (Stand Mai 2015)
(4) Takahashi S, et al. Phase II study of lenvatinib in patients with differentiated, medullary, and anaplastic thyroid cancer: final analysis results. American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract # 6088
(5) MedlinePlus. Abrufbar unter: https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000352.htm. Zugriff: Mai 2016
(6) Hutson T, et al. Subgroup analyses from the phase 2 trial of lenvatinib (LEN), everolimus (EVE), and LEN+EVE in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). American Society for Clinical Oncology annual meeting 2016; Abstract #4553
(7) Motzer R, et al. Randomized phase 2 three-arm trial of lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma. The Lancet Oncology 2015;16:1473-82. Abrufbar unter http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(15)00290-9/abstract
 
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