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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. November 2013

DGHO 2013: Kausale Mutation für seltene Leukämieformen entdeckt

Zu Beginn jeder DGHO-Jahrestagung werden in einer "Best of the Year"-Sitzung die wichtigsten Entwicklungen im Verlauf des letzten Jahres vorgestellt. In der Sparte Hämatologie verbuchte Prof. Justus Duyster, Freiburg, darunter die Neuentdeckung eines genetischen Biomarkers, der geradezu pathognomonisch für zwei sehr seltene Leukämieformen ist und der möglicherweise eine Suszeptibilität für bekannte Inhibitoren begründet.

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Onkogene Mutationen im Gen für einen Rezeptor des Granulozyten-Wachstumsfaktors (CSF3R) scheinen praktisch nur bei etwa 60% der Patienten mit chronischer Neutrophilen-Leukämie (CNL) und mit atypischer chronischer myeloischer Leukämie (aCML) vorzukommen (Maxson JE et al. N Engl J Med 2013; 368: 1781-90); bei letzterer finden sich kein Philadelphia-Chromosom und keine BCR-ABL-Translokation. Beide Erkrankungen sind sehr selten und haben eine schlechte Prognose mit rund zwei Jahren medianer Überlebenszeit und einem hohen Risiko der Transformation zu einer akuten myeloischen Leukämie. Die Mutationen wurden in mehreren Patientenserien reproduziert, aber der onkogen transformierte Rezeptor besitzt nicht wie andere ähnliche Rezeptoren eine eigene Tyrosinkinase, die man möglicherweise hemmen könnte.

Die beiden verschiedenen Mutationstypen, die gefunden wurden, bedienen sich zur onkogenen Aktivierung intrazellulärer Signaltransduktions-Kaskaden entweder der JAK2-Kinase oder der Src-Kinase. Für beide Moleküle gibt es Inhibitoren - für JAK2 den JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib, der bisher zur Therapie der primären Myelofibrose zugelassen ist, und für Src das Dasatinib -, und sie scheinen zumindest kultivierte Zellen mit den mutierten CSF3R-Rezeptors zu hemmen, so Duyster. Bei einem Patienten mit chronischer Neutrophilen-Leukämie in der ursprünglichen Patientenserie von Maxson et al. konnte die Gabe von Ruxolitinib über mehr als 100 Tage Leukozyten- und Neutrophilen-Zahlen um den Faktor 4 reduzieren, während zugleich die zu Beginn niedrigen Thrombozyten-Zahlen in den Normbereich anstiegen. Auch Duyster behandelt derzeit einen Patienten mit CNL und der entsprechenden CSF3R-Mutation mit Ruxolitinib und konnte damit innerhalb von bislang drei Wochen die Leukozyten-Zahlen von etwa 60.000 auf unter 20.000/µl senken. Natürlich handelt es sich hierbei bis auf weiteres um eine Off-label-Anwendung.
jg

Quelle: Novartis
 
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