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15. Februar 2017

R/R CLL: Venetoclax-Monotherapie wirksam bei Patienten nach Vorbehandlung

Eine Monotherapie mit dem kürzlich zugelassenen selektiven BCL-2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) führt bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (R/R CLL), die nach einer Behandlung unter Ibrutinib oder Idelalisib einen Progress erleiden oder refraktär gegenüber diesen Substanzen sind, zu hohen und lang anhaltenden Gesamtansprechraten, einschließlich nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) bei akzeptabler Toxizität.
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Diese Ergebnisse einer Zwischenanalyse der Phase-II-Studie M14-032 wurden beim ASH‐Jahreskongress 2016 im Rahmen einer Oral Session von Professor Jeffrey Jones, Ohio State University, Ohio, USA vorgestellt (1). 70% der Patienten, die zuvor Ibrutinib erhalten hatten, und 62% der Patienten, die vorab mit Idelalisib behandelt worden waren, sprachen auf Venetoclax an. Das ist der erste Nachweis eines ausgeprägten Ansprechens auf eine Medikation in dieser schwierigen Therapiesituation. M14-032 ist eine der beiden Phase-II-Studien zur CLL, die zur Zulassung von Venetoclax in der EU führten.
 
Die Prognose von Patienten, die nach einer Therapie mit den B-Zell-Rezeptor-Signalweg-Inhibitor (BCRi) Ibrutinib oder Idelalisib einen Progress zeigen, ist besonders ungünstig (2,3). Nun zeigen die vorläufigen Daten der prospektiven Studie M14-032, dass die Monotherapie mit Venetoclax in dieser Therapiesituation eine wirksame und verträgliche Option darstellt. Die laufende internationale, multizentrische Phase‐II‐Studie untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax bei Patienten mit R/R CLL nach der Behandlung mit Ibrutinib oder Idelalisib. In der nicht randomisierten Studie erhalten 120 Patienten, die mit einem der beiden BCR-Inhibitoren vorbehandelt sind, eine Monotherapie mit Venetoclax. Der BCL2-Inhibitor wurde dabei über fünf Wochen langsam aufdosiert, von initial 20 mg täglich bis auf 400 mg täglich.
 
In die beim ASH-Kongress präsentierte Zwischenauswertung gingen die Daten von 64 Patienten mit R/R CLL ein, die vor der Venetoclax-Behandlung eine Therapie mit Ibrutinib (n=43, Arm A) oder Idelalisib (n=21, Arm B) erhalten hatten. Primäre Endpunkte der Studie sind die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß dem internationalen Workshop zu CLL‐Kriterien (iwCLL) (4) und die Sicherheit der Behandlung. Die sekundären Endpunkte umfassen die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die minimale Resterkrankung (MRD). Die Wirksamkeit der Behandlung wird in dieser Studie sowohl vom Prüfer als auch von einem unabhängigen Untersuchungskomitee beurteilt. Jones fokussierte in seinem Vortrag auf die Zwischenergebnisse des Untersuchungskomitees.
 
Hohe Ansprechrate und lang anhaltende, tiefe Response

Die ORR bei R/R CLL-Patienten, die zuvor Ibrutinib erhalten hatten, betrug 70%, darunter 2% komplette und 67% partielle Remissionen. 30% der Patienten sprachen nicht auf die Behandlung an. Die Ergebnisse im Idelalisib-Arm waren ähnlich mit einer ORR von 62% – in allen Fällen partielle Remissionen – bei 38% Nicht-Respondern. Jones betonte, dass das Ansprechen auf den BCL-2-Inhibitor lang anhaltend war. „Die mediane Ansprechdauer, das mediane PFS und das mediane OS waren in der gesamten Patientenpopulation nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 11,8 Monaten noch nicht erreicht“, so der US-amerikanische Hämatologe. Das geschätzte 12-Monats-PFS für alle Patienten betrug 80% (95% KI: 67%-89%). Besonders bemerkenswert war, dass bei 14 von 31 (45%) der untersuchten Patientenproben eine MRD-Negativität im peripheren Blut dokumentiert wurde. Dies gilt als Hinweis auf ein besonders tiefes Ansprechen auf Venetoclax.

Akzeptable Toxizität

Das Nebenwirkungsprofil des BCL-2-Inhibitors erwies sich als gut handhabbar, die Ergebnisse waren konsistent mit früheren Berichten. Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen aller Grade waren Neutropenie (58%), Thrombozytopenie (44%), Diarrhoe (42%), Übelkeit (41%), Anämie (36%) und Fatigue (31%). Die häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Neutropenie (45%), Thrombozytopenie (28%) und Anämie (22%). Bei keinem Patienten wurde ein klinisches Tumorlysesyndrom dokumentiert. Die Zytopenie konnte durch Dosisanpassungen und/oder supportive Therapie erfolgreich gehandhabt werden. Die Sicherheit von Venetoclax wurde auch im Rahmen einer Analyse auf der Basis von gepoolten Daten aus mehreren Phase II- und I-Studien (296 Patienten mit vorbehandelter CLL) bestätigt (5).

Jones Resümee zur M14-032-Studie „Das ist die erste prospektive Studie, die hohe Ansprechraten und eine dauerhafte Response einschließlich MRD-Negativität bei Patienten mit CLL zeigt, die nach einer Behandlung mit Inhibitoren des BCR-Signalweges einen Progress erlitten haben.“
Abbvie
Literatur:
(1) Jones J et al. Venetoclax monotherapy for patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) who relapsed after or were refractory to ibrutinib or idelalisib. ASH 2016; oral presentation, Oral Session 642
(2) Jain P et al. Outcomes of patients with chronic lymphocytic leukemia after discontinuing ibrutinib. Blood. 2015;125:2062-2067
(3) Mato AR et al. Outcomes of CLL patients treated with sequential kinase inhibitor therapy: a real world experience Blood. 2016;128:2199-2205
(4) Hallek M. et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. 2008;111: 5446‐5456 Blood 2008; 11: 5446-5456.
(5) Seymour JF et al. Safety Profile of Venetoclax Monotherapy in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia. ASH 2016; Abstract #4395
 
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