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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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21. Januar 2016

ASH 2015: Nilotinib bei CML–Chance auf Therapiefreiheit

Unter Nilotinib (Tasigna®) erreichen im Vergleich zu Imatinib mehr Patienten eine tiefe molekulare Remission und qualifizieren sich für kontrollierte Absetzstudien (1,2,3). Ein frühes molekulares Ansprechen zu Therapiebeginn ist von prognostischer Relevanz und kann unter Nilotinib häufiger als unter Imatinib erzielt werden (3,4). Eine gute Wirksamkeit von Nilotinib unter Alltagsbedingungen unabhängig vom Alter und auch nach Dosismodifikationen wurde erneut bestätigt (5,6).

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Aktuelle therapeutische Fortschritte bei Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) wurden auf der 57. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember in Orlando, Florida, vorgestellt. Der Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat in der CML-Therapie zu einer erheblichen Verbesserung der Patientensituation geführt. TKI der zweiten Generation wie Nilotinib bieten gegenüber TKI der ersten Generation eine höhere Wirksamkeit mit verbesserter Verträglichkeit (7-9) und eröffnen die Chance auf ein Absetzen der Therapie im Rahmen klinischer Studien (10-13)


CML: Therapieziel tiefe molekulare Remission

Tiefe molekulare Remissionen (MR4 (A), MR4,5 (B) bieten Schutz vor einem Progress der Erkrankung und sind Voraussetzung für die Teilnahme an Absetzstudien (7-13). In der Phase-III-Studie ENESTPath wurden Patienten eingeschlossen, die nach ≥ 2 Jahren Therapie unter Imatinib zwar ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyRC)(C), aber keine tiefe molekulare Remission erreichten (1). In der Induktionsphase erhielten die Studienteilnehmer Nilotinib (600 mg/d) über 2 bzw. 3 Jahre. Patienten, die in dieser Phase mindestens eine MR4 erzielten und über ≥ 12 Monate aufrecht erhielten, konnten danach die Behandlung absetzen (1).

Auf dem diesjährigen ASH-Kongress wurden die ersten Ergebnisse der Induktionsphase vorgestellt. Unter Nilotinib erreichten nach 12 Monaten 57,4% eine MR4 bzw. 30,5% eine MR4,5 (1). Ein frühes molekulares Ansprechen beeinflusst den Therapieverlauf nachhaltig: So besaßen Patienten mit gutem molekularem Ansprechen (MMR(D) zu Beginn der Nilotinib-Therapie eine höhere Wahrscheinlichkeit, die MR4 nach 12 Monaten aufrecht zu erhalten (64,8% mit MMR gegenüber 30,8% ohne MMR)(1).

Gestützt werden die Zwischenergebnisse von ENESTPath durch das 4-Jahres-Update der Phase-III-Studie ENESTcmr. Diese prüft, ob CML-Patienten unter Imatinib mit einem CCyR nach ≥ 2 Jahren, die aber noch BCR-ABL-Transkripte aufweisen, mit Nilotinib eine anhaltende MR erreichen können und somit die Voraussetzungen für die Teilnahme an Absetzstudien erfüllen(2). Die Teilnehmer wurden in zwei Gruppen aufgeteilt; sie erhielten Nilotinib (800 mg/d) oder Imatinib (400 mg/d oder 600 mg/d). Patienten im Imatinib-Arm, die zwei Jahre nach Studienbeginn noch BCR-ABL-Transkripte oder einen Verlust des Ansprechens zeigten, konnten in den Nilotinib-Arm wechseln (2). Im 4-Jahres-Update erzielten unter Nilotinib 52% eine MR4,5, unter Imatinib 42% (2). Nach Ausschluss der Patienten, die nach zwei Jahren Therapie in den Nilotinib-Arm gewechselt hatten, lagen die MR4,5-Raten jeweils bei 52% bzw. 28% (2).

Die unter Nilotinib erreichten Remissionen erwiesen sich vorwiegend als langanhaltend: So erzielten 43,6% der Patienten nach 2 Jahren Zweitlinientherapie im dritten Jahr eine MR4,5 und konnten diese unter Therapie ≥ 1 Jahr aufrechterhalten; diese Gruppe erfüllte die Voraussetzungen für eine mögliche Teilnahme an der Absetzstudie ENESTop (2).


Nilotinib: Überlegene Wirksamkeit vs. Imatinib bereits nach 3-Monats-Meilenstein
 

Dass Patienten unter Nilotinib eine höhere Chance besitzen, eine MR zu erreichen, verdeutlichen auch die vorgestellten 6-Jahresdaten der ENESTnd(E)-Studie. Dort wurden Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase mit 600 mg/d bzw. 800 mg/d Nilotinib oder 400 mg/d Imatinib behandelt und die Rate an tiefen molekularen Remissionen untersucht (3). Eine MR4 erzielten jeweils 66,7% bzw. 65,1% der Patienten unter Nilotinib im Gegensatz zu 42,8% unter Imatinib(3). Die MR4,5-Raten lagen unter Nilotinib bei 55,7% bzw. 54,8% im Vergleich zu 32,9% unter Imatinib (3); 80% aller Patienten konnten eine MR über einen Zeitraum von ≥ 1 Jahr aufrecht erhalten (3). Wer den 3-Monats-Meilenstein nach Therapiebeginn erreichte (BCR-ABL-Wert von ≤ 10%), besaß unter Nilotinib eine größere Chance auf ein tieferes molekulares Ansprechen (3). Dies bestätigte eine weitere Analyse der ENESTnd-Studie, in der begleitend zur Nilotinib-Therapie der BCR-ABL-Transkriptlevel bestimmt und auf Korrelationen mit möglichen prognostischen Markern untersucht wurde. Hier besaßen Patienten mit frühem molekularem Ansprechen unter Nilotinib langfristig einen besseren Therapieverlauf und höhere Überlebensraten (6).

Nilotinib wirkt altersunabhängig und auch nach Dosismodifikationen

Ein möglicher Einfluss von Dosismodifikationen auf die Wirksamkeit von Nilotinib wurde in der Substudie ENESTxtnd untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten eine Initialdosis von 600 mg/d, die bei unvollständigem Ansprechen oder Therapieversagen auf 800 mg/d angepasst wurde. Beim Auftreten von Nebenwirkungen konnte die Dosis auf 450 mg/d reduziert werden. Als Endpunkt der Studie galt per Definition der Patientenanteil mit MMR 12 Monate nach Studienbeginn (5). Hier betrug die kumulative MMR-Rate nach 12 Monaten 70,8% (95%-Konfidenzintervall (KI): 66,2; 75,1%), nach 24 Monaten sogar 81% (95%-KI: 76,9; 84,6)(5). Von 88 Patienten, die aufgrund mangelnder Wirksamkeit eine Dosiserhöhung benötigten, erreichten mehr als die Hälfte (63,6%) nach 24 Monaten eine MMR; bei allen Patienten (n = 144) mit Dosisreduktion betrug dieser Anteil 75,7% (5). Diese Ergebnisse unterstützen einmal mehr den Einsatz von Nilotinib bei neu diagnostizierten CML-Patienten; dies gilt auch bei notwendiger Dosiseskalation (5).

Die Frage, inwieweit sich das Alter auf das Ansprechen einer TKI-Therapie auswirkt, war Gegenstand einer Subgruppenanalyse der ENEST1st-Studie. Darin wurden Patienten mit typischen CML-assoziierten Transkripten eingeschlossen, die zuvor mindestens für drei Monate Imatinib erhalten hatten. Die Einteilung erfolgte in zwei Altersgruppen: Patienten im Alter unter 65 (80,9%) sowie über 65 Jahre (19,1%). Als primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten definiert, der 18 Monate nach Therapiebeginn ein tiefes Ansprechen (MR4, MR4,5) zeigte (4).

Die kumulative MR4-Inzidenz nach 18 Monaten lag in der Gruppe der jüngeren CML-Patienten bei 48,8%, in der Gruppe der älteren bei 48,3% (95%-KI: 41,4%; 55,2%)(4). Die Inzidenz der MR4,5 nach 18 Monaten betrug für beide Gruppen 32,5% bzw. 28,4% (4). Diese Ergebnisse verdeutlichen eine altersunabhängige Wirksamkeit von Nilotinib bei gutem Verträglichkeitsprofil.

 

Studienergebnisse belegen therapeutisches Potenzial von Nilotinib


Die aktuellen Studienergebnisse des diesjährigen ASH-Kongresses belegen das therapeutische Potenzial von Nilotinib in der Behandlung der CML: Nilotinib-Patienten erreichen häufiger eine anhaltende MR-Tiefe und qualifizieren sich für die Teilnahme an kontrollierten Absetzstudien. Nilotinib bietet auch nach Dosismodifikationen und zudem altersunabhängig eine gleichbleibend gute Wirksamkeit. Von besonderer prognostischer Relevanz ist dabei das frühe molekulare Therapieansprechen nach 3 Monaten als Indikator, der gegenüber Imatinib deutlich häufiger erreicht wird.

(A) MR4: Molecular Response ≤ 0,01% BCR-ABLIS (International Scale).
(B) MR4,5: Molecular Response ≤ 0,0032% BCR-ABLIS (International Scale).
(C) CCyR: Complete Cytogenetic Response.
(D) MMR: Major Molecular Response ≤ 0,01% BCR-ABLIS (International Scale).
(E) ENESTnd: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials – Newly Diagnosed Patients treatment.

Novartis Pharma GmbH
Literatur:

(1) Rea D, Rosti G, Cross, CP et al.: A Phase III Study to Assess the Effect of Nilotinib Treatment Duration on Treatment-Free Remission (TFR) in Chronic Phase-Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) Patients (pts) Previously Treated with  Imatinib: Interim Analysis from the First Year of Induction Phase. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 4040.
(2) Hughes TP, Cercantes F, Spector N et. al.: Treatment-Free Remission (TFR) Eligibility in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) and Residual Disease on Long-Term Imatinib (IM) Who Switched to Second-Line Nilotinib (NIL). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 4029.
(3) Hochaus A, Saglio G, Hughes TP et al.: Impact of Treatment with Frontline Nilotinib (NIL) vs Imatinib (IM) on Sustained Deep Molecular Response (MR) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 2781.
(4) Saglio G, Snedcor SJ, Xiang J et al.: Early Molecular Response (EMR) with Frontline Treatment Is a Significant Predictor of Long-Term BCR-ABL Transcript Levels in Patients with Philadelphia Chromosome-Positive Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 1579.
(5) Giles FJ, Rea D, Baccarani M et al.: Impact of Age on Efficacy and Toxicity of Nilotinib in Patients with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENEST1st Sub-Analysis. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 479.
(6) Hughes TP, Salvino MA, Chuan OT et al.: Dose-Optimized Nilotinib (NIL) in Patients (Pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): Final Results from ENESTxtnd Study. ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. – 8. Dezember 2015; Abstract 344.
(7) Saglio G et al.: ENESTnd update: Nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) in patients (pts) with newly diagnosed chronicmyeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and the impact of early molecular response (EMR) and sokal risk at diagnosis on long-term outcomes. Blood 2013; 122; Abstract 92.
(8) Hughes TP et al.: Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014; 123:1353-1360.
(9) Hanfstein B et al.: Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronicmyeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib. Leukemia 2014; 28:1988-1992.
(10) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784068?term=ENESTfreedom&rank=1. Letzter Zugriff am 11.12.2015.
(11) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01698905?term=ENESTop&rank=1. Letzter Zugriff am 11.12.2015.
(12) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1. Letzter Zugriff am 11.12.2015.
(13) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604 . Letzter Zugriff am 11.12.2015.
(14) Hochhaus A et al.: DGHO Leitlinie „Chronische Myeloische Leukämie“. Stand Januar 2013. Online veröffentlicht unter: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cml
(15) Leben mit chronischer myeloischer Leukämie. Veröffentlicht unter: https://www.leben-mit-cml.de/cml-und- therapie/krankheitsbild/cml-erste-fragen/index.html Letzter Zugriff: 11. Dezember 2015
(16) Novell PC: Discovery of the philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007; 117(8):2033-2035.
(17) O'Hare T, Walters DK, Deininger MW et al.: AMN107: tightening the grip of imatinib. Cancer Cell 2005; 7(2):117-119.
(18) Blay JY, Mehren M: Nilotinib: a Novel, Selective Tyrosine Kinase Inhibitor. Semin Oncol 2011; 38:S3-S9.
(19) Fachinformation Tasigna® 150 mg Hartkapseln; Stand: September 2015.
(20) Fachinformation Tasigna® 200 mg Hartkapseln; Stand: Juni 2015

 

 
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