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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
24. Februar 2020
Seite 3/4

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Datenlage bezüglich adjuvanter Therapie
 
Der Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Imatinib wurde in 3 Phase-III-Studien untersucht. Die erste Studie war die amerikanische ACOSOG Z9001-Studie; Patienten mit einer resezierten GIST-Erkrankung von über 3 cm wurden eingeschlossen, unabhängig von der Tumorlokalisation und der mitotischen Aktivität. Patienten erhielten 400 mg Imatinib/d oder Placebo für ein Jahr. Primärer Endpunkt war das rückfallfreie-Intervall (RFS). Unter 400 mg Imatinib/d konnte das Risiko für einen Rückfall nach einer Beobachtungszeit von knapp 20 Monaten um eindrückliche 65% reduziert werden (17). Interessanterweise kam es in der Imatinib-Gruppe 6 Monate nach Therapiestopp aber vermehrt zu Rückfällen, sodass die Hazard Ratio (HR) mit längerer Beobachtungszeit von 74 Monaten auf 0,6 sank, aber immer noch statistisch signifikant war. Einen Benefit im Gesamtüberleben (OS) konnte diese Arbeit nicht zeigen (18).
 
In der Studie der Skandinavischen Sarkom-Gruppe (SSG XVIII/AIO), an welcher sich auch verschiedene deutsche Zentren maßgeblich beteiligten, wurden Patienten mit einer GIST-Erkrankung eingeschlossen, welche gemäß modifizierten NIH-Kriterien eine High-risk-Situation aufwiesen: Tumor über 10 cm groß, mehr als 10 Mitosen/50 high power fields (HPF), mind. 5 cm und mehr als 5 Mitosen/HPF. Tumorruptur vor oder im Rahmen der Operation war ein zusätzliches Einschlusskriterium. Patienten erhielten 400 mg/d Imatinib entweder für 12 oder 36 Monate; im Fall von 12 Monaten gefolgt von 24 Monaten Placebo. Primärer Endpunkt war ebenfalls das RFS. 400 Patienten wurden eingeschlossen, in jeden Arm 200. Der primäre Endpunkt wurde klar mit einer HR von 0,46 erreicht. Diese Studie zeigte bereits in der primären Analyse als sekundären Endpunkt ein signifikant verlängertes Überleben (HR=0,45) (19). Der OS-Benefit blieb bei längerer Beobachtungszeit von median 90 Monaten bestehen (HR=0,6) (Abb. 1) (20) und bildet damit die Basis für die zur Zeit empfohlene adjuvante Therapie mit 400 mg/d Imatinib bei High-risk-Patienten. Eine Mutationsanalyse stellte kein Einschlusskriterium dar; sie wurde aber mit Studieneintritt zentral in Bonn und Helsinki bei den allermeisten Patienten durchgeführt. In der Subgruppenanalyse bzgl. RFS schienen v.a. Patienten mit einer c-Kit-Exon-11-Mutation von der 36-monatigen Imatinib-Therapie zu profitieren (20). Anzumerken ist aber, dass diese Gruppe bei weitem die größte Patientenzahl aufwies; die anderen Subgruppen waren klein und zeigten dementsprechend ein breites Konfidenz-Intervall, was sich negativ auf die statistische Signifikanz auswirkte.

Die dritte und größte Studie wurde von der EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) durchgeführt; mehr als 900 Patienten mit einer resezierten GIST-Erkrankung und einem intermediären oder hohen Rückfallrisiko gemäß den NIH-Kriterien wurden zu 2 Jahren 400 mg/d Imatinib vs. Beobachtung randomisiert; der primäre Endpunkt war ursprünglich das OS. Als man realisierte, dass Patienten im Rezidiv lange von Imatinib profitierten, wurde 2009 der primäre Endpunkt auf Imatinib-failure-free-survival (IFFS) geändert. Das 5-Jahres-IFFS war in beiden Gruppen sehr ähnlich (87% vs. 84%), sodass diese Studie ihren primären Endpunkt klar verfehlte (21). In Analogie zu den beiden oben beschriebenen Studien konnte auch die EORTC-Studie eine signifikante Verlängerung des RFS zeigen. Interessanterweise war aber das OS in beiden Gruppen identisch. Ursächlich dafür könnte der hohe Prozentsatz (ca. 40%) an eingeschlossenen Intermediär-risk-Patienten gewesen sein, womit die Studie an Power verlor.
 
Abb. 1: 3 vs. 1 Jahr adjuvante Therapie mit Imatinib; Rezidivfreies Überleben (RFS) in der intention-to-treat (A) und efficacy population (B), Gesamtüberleben (OS) in der intent-to-treat (C) und efficacy population (D) (mod. nach (20)). HR=Hazard Ratio
Lupe
Abb. 1: 3 vs. 1 Jahr adjuvante Therapie mit Imatinib

 
 
Laufende Studien zur adjuvanten Therapie
 
Die Beobachtung, dass es in der SSG XVIII/AIO-Studie nach 3 Jahren Imatinib-Therapie bei einem relevanten Prozentsatz der Patienten zu einem Rückfall kam, lässt vermuten, dass Imatinib die Mikrometastasen zwar kontrollieren, aber nicht definitiv abtöten kann. Mit dem Stopp von Imatinib scheinen sich die Mikrometastasen im Laufe der Zeit zu Makrometastasen zu entwickeln. Zwei laufende Phase-III-Studien untersuchen zur Zeit, ob eine längere Imatinib-Therapie bei High-risk-Patienten einen weiteren Benefit bringt. Die Skandinavische Studiengruppe vergleicht 5 vs. 3 Jahre Imatinib (NCT02413736). Studienende ist für Mai 2028 vorgesehen. Die Daten der zur Zeit ebenfalls laufenden französischen Studie (NCT0260505) sollten gemäß aktueller E-Mail-Konversation mit Prof. Dr. Blay hingegen bereits ca. 2022 vorliegen; hier werden die Patienten nach 3 Jahren Imatinib randomisiert für einen Therapiestopp und Imatinib-Wiederbeginn im Fall eines Rezidivs (Kontroll-Arm) oder Imatinib für max. weitere 3 Jahre (experimenteller Arm). Entscheidend wird wahrscheinlich sein, wie viele Patienten wirklich 6 bzw. 5 Jahre Imatinib ohne Unterbrechung einnehmen können/wollen; in einer kleinen, amerikanischen Phase-II-Studie (Persist-5-Study) stoppten 45 der 91 Patienten (49%) die Imatinib-Therapie vorzeitig; 21% auf expliziten Patientenwunsch (22). Die Tatsache, dass auch Patienten mit intermediärem Risiko in die Persist-5-Studie eingeschlossen wurden, könnte sich negativ auf den Durchhaltewillen der Patienten ausgewirkt haben.

 

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