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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Dezember 2014 Multiples Myelom: Natürliche Killerzellen in die Pflicht nehmen

Die Tumorimmunüberwachung ermöglicht die Eliminierung entarteter Zellen und die protektive Abwehr einer Tumorentstehung - eine der Hauptaufgaben des körpereigenen Immunsystems. Allerdings verfügen Tumorzellen über individuelle Fluchtmechanismen, um ihrer Vernichtung zu entgehen ("Immune-Escape"). Immunvermittelte Therapieansätze, die zur Überwindung der Immune-Escape-Mechanismen beitragen und potente Immun-Effektorzellen wie z.B. natürliche Killerzellen wieder in die Lage versetzen können, den Tumor anzugreifen, eröffnen neue Einsatzmöglichkeiten - auch beim multiplen Myelom (MM).

Auf der Ebene der antitumoralen Immunabwehrprozesse ergeben sich drei Hauptansatzmöglichkeiten für eine Therapieintervention: die Förderung der Antigen-präsentierenden Funktion der dendritischen Zellen, die Förderung protektiver T-Zell-Antworten oder die Überwindung der Immunsuppression im Mikromilieu des Tumors (1). Therapeutische Antikörper, die sich im Sinne einer zielgerichteten Therapie direkt gegen Zielantigene auf den Tumorzellen richteten, würden antitumorale Wirkungen über die Induktion von Apoptose oder eine komplementvermittelte Zytotoxizität vermitteln. Zusätzlich würden auch immunologische Effekte wie die Beeinflussung von Immuneffektorzellen genutzt, erläuterte Prof. Wolfram Brugger, Schwarzwald-Baar-Klinikum/Villingen-Schwenningen.

Letztere könnte zur Überwindung von Immune-Escape-Mechanismen beitragen und in einem besseren progressionsfreien Überleben bzw. Gesamtüberleben des Tumorpatienten resultieren: Beispielsweise förderten tumorassoziierte Immune-Escape-Mechanismen ein immunsuppressives Mikromilieu, das die Effektorzellfunktionen von natürlichen Killer-(NK-)zellen beeinträchtigt (2). NK-Zellen sind im Rahmen der angeborenen Immunabwehr in der Lage, maligne Tumorzellen ohne vorangehende Sensibilisierung zu lysieren. Überdies können NK-Zellen über die Bindung an Antikörper aktiviert werden und eine "antikörper-abhängige" Zytotoxizität entfalten (ADCC, "antibody dependent cellular cytotoxicity"). Ihre Regulierung erfolgt über verschiedene hemmende bzw. aktivierende Rezeptorproteine.

SLAMF7 - neues Zielantigen beim multiplen Myelom

Als ein in dieser Hinsicht besonders vielversprechendes Zielantigen bezeichnete Prof. Dr. Wolfgang Herr, Universitätsklinikum Regensburg, das Membranprotein SLAMF7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule-F7, auch bekannt als CS1, CRACC oder CD319), das primär auf MM-Zellen vorkommt und auch auf NK-Zellen exprimiert wird (3). Über eine Interaktion mit dem NK-Zell-assoziierten Adapterprotein EAT-2 kann SLAMF7 die Funktion eines aktivierenden Rezeptors ausüben. Derzeit befindet sich ein humanisierter, monoklonaler anti-SLAMF7-Antikörper in der klinischen Entwicklung. Präklinisch war dieser in der Lage, die NK-Zelllyse von Myelomzellen über eine ADCC zu vermitteln. Daneben wurden weitere, ADCC-unabhängige und direkt zytotoxische Effekte beobachtet, die über die Bindung von SLAMF7 auf Myelomzellen erklärt wurden (4). Weitere Ansätze bieten Antikörper gegen KIRs (Killer cell immunoglobulin-like receptors), die ebenfalls auf NK-Zellen sowie einer Subgruppe von T-Zellen exprimiert werden (5). Zudem würden auch PD1-gerichtete Antikörper in Frage kommen, um die immunvermittelte Anti-MM-Aktivität therapeutisch zu verstärken, oder der Einsatz MM-spezifischer chimärer Antigenrezeptoren (CAR) (6).

Neue Therapieoptionen bei MM essentiell


Beim MM wird die physiologische Hämatopoese durch monoklonale Plasmazellen im Knochenmark verdrängt. Neben den Non-Hodgkin-Lymphomen zählt das MM in Mitteleuropa und Nordamerika zu den häufigsten hämatologischen Neoplasien (7, 8). Die Überlebensaussichten der MM-Patienten konnten zuletzt durch die Einführung der neueren Therapieoptionen deutlich verbessert werden (Proteasominhibitoren sowie IMiD-(Immunmodulatory-Drugs) basierte Therapie mit Lenalidomid/Thalidomid/Pomalidomid), doch ein nach wie vor hoher Anteil der Patienten neigt zu Tumorrezidiven bzw. Krankheitsprogress und ist auf neue Therapieoptionen und -protokolle angewiesen (5).

Dr. med. Yuri Sankawa

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

Satellitensymposium "Aufbruch Immunonkologie = Aus für Targeted Therapy?" DGHO, Hamburg, 11.10.2014

Literaturhinweise:

(1) Mellman I et al. Nature 2011; 480:480-89.
(2) Croci DO et al. Cancer Immunol Immunother. 2007; 56:1687-700.
(3) Veillette A, Guo H. Crit Rev Oncol Hematol. 2013; 88:168-177.
(4) Collins SM et al. Cancer Immunol Immunother. 2013; 62:1841-49.
(5) Richardson PG et al. Br J Hematol. 2011, 154:745-754.
(6) Chu J et al. Leukemia 2014; 28:917-27.
(7) Wörman B. Leitlinie "Multiples Myelom" (09/2013). http://www.dgho-onkopedia.de
(8) http://www.cancer.gov/researchandfunding/snapshots/myeloma


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