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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. Januar 2018

Therapie des Mammakarzinoms

Teil I: Langzeitdaten und neue Erkenntnisse zur (neo)adjuvanten Chemotherapie

Vom 5. bis 9. Dezember 2017 fand das 40. Jubiläum des San Antonio Breast Cancer Symposiums (SABCS) statt – in diesem Jahr geprägt von wichtigen Metaanalysen und gepoolten Studiendaten, die für oder gegen bestimmte Therapieprinzipien sprachen. Dass nur anhand großer Fallzahlen und langer Nachbeobachtung der echte Nutzen von Therapien für Patientinnen mit Mammakarzinomen erkennbar ist, zeigte Sir Richard Peto, Oxford, Groß-britannien, in der „William L. Mc Guire Memorial Lecture“, in der er die Datensammlung der Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) seit 1985 präsentierte.
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1985 gründete Peto die EBCTCG, die die Daten aus hunderten von klinischen Studien sammelt und regelmäßig analysiert, mit dem Ziel, die Auswirkungen der in der klinischen Praxis eingesetzten Strahlen- und Chemotherapien sowie endokriner Therapien auf das Langzeitüberleben ( > 15 Jahre) zu untersuchen. In seiner Plenary Lecture gab er einen Überblick über die weltweiten Entwicklungen und Fortschritte in der Therapie des Mammakarzinoms über 3 Jahrzehnte hinweg. Dabei berücksichtigte er die Daten aus über 300 randomisierten Studien mit 350.000 Frauen zur Bestrahlung nach Mastektomie, die Gabe von Tamoxifen nach Östrogen-/Progesteronrezeptor-Status, Aromatase-Inhibitoren im Vergleich zu Tamoxifen und die Auswirkung der Chemotherapie nach Alter, Östrogenrezeptor-Status und Chemotherapieregimen. Die Take-Home-Message war, dass die modernen Therapien (inklusive Screening-Maßnahmen) die Brustkrebs-spezifische Mortalität bei Frauen mittleren Alters halbiert haben:
  • Die adjuvante Strahlentherapie verbessert das Überleben von Patientinnen mit positiven Lymphknoten, dabei gilt es allerdings die unerwünschten Wirkungen (AEs) zu berücksichtigen.
  • Für Frauen mit ER-positiver Erkrankung ist Tamoxifen eine adäquate Therapie. Der Progesteron-Status ist irrelevant. Der Vorteil durch die adjuvante Tamoxifen-Therapie zeigt sich noch 5-10 Jahre nach Therapieende.
  • Aromatase-Inhibitoren verbessern die Brustkrebs-spezifische Mortalität im Vergleich zu Tamoxifen.
  • Jüngere Patientinnen profitieren stärker von der Chemotherapie als ältere.


Metaanalyse der EBCTCG: Dosisdichte Chemotherapie ist konventioneller Gabe überlegen

Die Steigerung der Dosisintensität entweder durch die Verkürzung der Intervalle zwischen den Zyklen oder durch die sequentielle statt der gleichzeitigen Gabe der Substanzen reduziert beim frühen Mammakarzinom die Rezidivhäufigkeit und die Brustkrebsmortalität im Vergleich zur konventionellen Therapie. Dies zeigen die Daten einer EBCTCG-Metaanalyse, die Prof. Richard Gray, Oxford, Großbritannien, präsentierte. Patientinnen, die ihre Chemotherapie alle 2 Wochen erhielten, hatten ein um 17% bzw. 15% reduziertes Risiko, ein Rezidiv zu erleiden und an ihrem Mammakarzinom innerhalb von 10 Jahren zu versterben, gegenüber denjeni-gen Patientinnen, die in 3-wöchigem Abstand behandelt wurden. Auch die Frauen, die eine sequenzielle Chemotherapie erhalten hatten, hatten ein um 14% bzw. 13% geringeres Risiko als die Frauen, die eine simultane Chemotherapie erhalten hatten. Zusätzliche AEs durch die dosisdichte Chemotherapie gab es nur wenige. Außerdem starben weniger dosisdicht behandelte als konventionell behandelte Patientinnen. Die Reduktion des Rezidiv-Risikos um etwa 15% wurde sowohl bei den Östrogen-rezeptor (ER)-positiven als auch den ER-negativen Tumoren beobachtet. Auch hinsichtlich anderer Tumor- oder Patienten-eigenschaften ergaben sich keine signifikanten Unterschiede. Weder bei der Mortalität während der Chemotherapie noch bei der Gesamtmortalität wurde ein Anstieg durch die Dosisintensivierung beobachtet. Die Metaanalyse berücksichtigte 25 randomisierte Studien mit insgesamt 34.000 behandelten Patientinnen. In den analysierten Studien wurde die Erhöhung der Dosisintensität entweder durch Verkürzung der Abstände zwischen den einzelnen Chemotherapiezyklen oder durch eine sequenzielle Verabreichung der Substanzen des Regimes anstatt der Applikation einer Kombinationstherapie erzielt. In den Studien mit dosisdichten Chemotherapien wurden die gleichen Substanzen in der gleichen Dosierung verwendet, jedoch wurden sie alle 2 Wochen anstatt alle 3 Wochen verabreicht. Damit war die durchschnittliche Dosis pro Woche 1,5x höher. Auch die sequenzielle Gabe erhöht die Dosis-intensität gegenüber der gleichzeitigen Gabe aller Substanzen des Regimes, da die einzelnen Substanzen bei sequenzieller Applikation in höheren Dosen verabreicht werden können.

Im Detail verglichen die in die Meta-analyse eingeschlossenen Studien entweder die Applikation einer Chemotherapie alle 2 Wochen mit der Applikation alle 3 Wochen, eine sequentielle Chemotherapie alle 3 Wochen mit der gleichzeitigen Gabe alle 3 Wochen oder eine sequentielle Chemotherapie alle 2 Wochen mit der gleichzeitigen Gabe alle 3 Wochen. Beim Vergleich der dosis-dichten Regime (alle 2 Wochen) mit dem 3-wöchentlichen Applikationsschema derselben Chemotherapie lag die Rate-Ratio (RR) für ein Rezidiv jeglicher Art beim dosisdichten Regime bei 0,83 (95%-KI: 0,76-0,91; p=0,00004). Die RR für die Brustkrebsmortalität lag bei 0,86 (95%-KI: 0,77-0,95; p=0,004). Die Rezidivrate nach 10 Jahren lag bei den dosisdicht behandelten Patientinnen bei 24% gegenüber 28,3% bei den mit einem konventionellen adjuvanten Regime behandelten Frauen. Die krankheitsspezifische Mortalitätsrate nach 10 Jahren lag unter den 2-wöchentlichen Regimen bei 16,8% gegenüber 19,6% bei den 3-wöchentlichen Standardregimen. In den anderen Gruppen wurden ähnliche Ergebnisse beobachtet. Eine gepoolte Analyse aller 25 Studien ergab bei den dosisintensivierten Regimen nach 10 Jahren eine Rezidivrate von 28,4% gegenüber 32% unter den Standardtherapien. Die RR für ein Rezidiv lag bei 0,85 (95%-KI: 0,81-0,89; p<0,00001). Die Brustkrebs-spezifische Mortalität lag bei 0,87 (95%-KI: 0,82-0,92; p<0,00001) (1).


GeparSepto: nabPaclitaxel neoadjuvant verlängert DFS signifikant

Prof. Dr. Andreas Schneeweiss, Heidelberg, präsentierte die Überlebensanalyse der GeparSepto-Studie, die bereits 2015 von Studienleiter Prof. Dr. Michael Untch, Berlin, beim SABCS vorgestellt und kurz darauf publiziert wurde. Die Ergebnisse zeigten damals bereits, dass die neoadjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel anstelle von konventionellem Paclitaxel, jeweils gefolgt von einer Anthrazyklin/Cyclophosphamid(AC)-Kombination, die pathohistologische Komplett-remis-sionsrate (pCR) der Patientinnen mit frühem Mammakarzinom signifikant erhöht (2). Die jetzt auf dem SABCS vorgestellten Daten machten deutlich, dass sich dieser Vorteil bei der pCR auch in einem verlängerten krankheitsfreien Überleben (DFS) niederschlägt. Nach einem medianen Follow-up von 49 Monaten war das DFS bei den Patientinnen, die neoadjuvant mit nab-Paclitaxel behandelt worden waren, signifikant länger als bei den Frauen, die vor der AC-Chemotherapie konventionelles Paclitaxel erhalten hatten (HR=0,69 (95%-KI: 0,54-0,89); log rank p=0,0044). Der Vorteil beim DFS zeigte sich auch bei Frauen mit triple-negativem Brustkrebs und HR-positiven/HER2-negativen Tumoren. Die geschätzte DFS-Rate nach 4 Jahren Nachbeobachtungszeit lag bei den mit nab-Paclitaxel behandelten Frauen bei 83,5% gegenüber 76,2% unter konventionellem Paclitaxel. Die Analyse machte außerdem deutlich, dass alle Patientinnen, die durch die neoadjuvante Chemotherapie eine pCR erzielten, ein verlängertes DFS hatten, unabhängig davon, in welchem Studien-Arm sie waren. Wenn durch die neoadjuvante Chemotherapie jedoch keine pCR erreicht wurde, dann hatten die mit nab-Paclitaxel behandelten Frauen ein signifikant längeres DFS (3).


Lesen Sie dazu in SABCS Teil III (in JOURNAL ONKOLOGIE 3/2018, ET 22.03.2018):
Kommentar von Prof. Untch zur GeparSepto-Studie und Prof. Möbus zur EBCTCG-Metaanalyse.
Dr. Petra Ortner
Literatur:
(1) Gray R et al. SABCS 2017, Abstract GS1-01.
(2) Untch M et al. Lancet Oncol 2016;17:345-56.
(3) Schneeweiss A et al. SABCS 2017, Abstract GS3-05.
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