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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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01. Mai 2004

Stellenwert der Operation beim nichtkleinzelligen und beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Dirk Kaiser, Lungenklinik Heckeshorn, Berlin

Bestandteil eines jeden Therapiekonzepts mit kurativen Ansprüchen beim Lungenkarzinom ist die Operation. Die operative Behandlung von Lungenkarzinomen muss Zentren mit hoher Spezialisierung und hoher Operationsfrequenz (high volume surgery) vorbehalten bleiben, da hierdurch aufgrund des etablierten besseren Komplikationsmanagements die Komplikationsraten und somit die Letalität gesenkt werden können (1, 2). Auch die onkologischen Ergebnisse sind an derartigen Zentren durch nachweisbar bessere 5-Jahres-Überlebensraten günstiger (3).
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Präoperative Maßnahmen
Zur Therapieplanung müssen das Tumorstadium und der Lymphknotenstatus festgelegt, die Morphologie gesichert sowie das funktionelle Operationsrisiko bestimmt und Maßnahmen zur präoperativen Risikominimierung ergriffen werden.
Weder die Computertomographie noch die Magnetresonanztomographie als bildgebende Verfahren lassen eine Aussage zur technischen Resektabilität eines Primärtumors zu (4, 13). Zum Ausschluss bzw. zum Beweis eines tumorösen Lymphknotenbefalls ist die Computertomographie ungeeignet, da sie bis zu 33% falsch negative und bis zu 38% falsch positive Befunde zeigt (4, 14). Die Positronenemissionstomographie (PET) zeigt beim Lymphknotenstaging des Lungenkarzinoms eine Sensitivität von 94%, eine Spezifität von 79% und eine diagnostische Genauigkeit von 82%. Der negative prädiktive Wert ist mit 98,5% sehr hoch (15), so dass ein negativer PET beim Lymphknotenstaging aufgrund einer Konsensusvereinbarung zwischen Thoraxchirurgen und Nuklearmediziner als „tumorfrei“ akzeptiert wird. Hingegen ist ein positiver PET nicht im Sinne von Lymphknotenbefall zu bewerten. Nach neoadjuvanter Therapie ist der PET nur zu 52% korrekt (9).
Der Goldstandard beim Lymphknotenstaging des Lungenkrebses ist deswegen nach wie vor die Mediastinoskopie, welche bei linksseitigen Tumoren zum Ausschluss eines kontralateralen Lymphknotenbefalls und zum Ausschluss eines hochmediastinalen linksseitigen Lymphknotenbefalls (Level-2) durchzuführen ist (5, 16).
Das funktionelle Operationsrisiko muss mittels Stufendiagnostik festgelegt werden. Basisuntersuchungen sind Anamnese, EKG, Bodyplethysmographie und die DLCO. Weiterführende Untersuchungen sind die Spiroergometrie und die Bestimmung der Flächenintegrale. Sind die FEV1 und die DLCO >80% bzw. die O2-Aufnahme >75%, bedeutet dies Pneumonektomiefähigkeit (13). Bei einer Sauerstoffaufnahme <40% besteht Inoperabilität. Bei maximaler Sauerstoffaufnahme zwischen 40% und 75% erfolgt die quantitative Lungenfunktionsmessung mit Bestimmung der postoperativ zu erwartenden Einsekundenkapazität (4). Bei einer FEV1 postoperativ über einem Liter und einer VO2 max. >15 ml/kg/min besteht Lobektomiefähigkeit (13, 14).
Besonderen Wert ist auf die präoperative Risikominimierung zu legen, wozu absolute Nikotinkarenz, antiobstruktive Therapie, präoperative Atemtherapie, präoperative Physiotherapie und gezielte Antibiose bei eitrigem Sputum gehören (13). Es ist mittlerweile bewiesen, dass durch rechtzeitige Nikotinkarenz das Operationsrisiko signifikant gesenkt werden kann.

Operative Therapie
Die Operation bei der Behandlung des Lungenkarzinoms muss nach onkologischen Prinzipien erfolgen. Um auch die intrapulmonalen Lymphabflussverhältnisse zu berücksichtigen, ist zum sicheren Erreichen einer R0-Resektion die anatomische Resektion an der Lunge als Standardverfahren anzusehen (4, 12). Je nach Ausdehnung des Tumors muss eine Lobektomie, Bilobektomie oder Pneumonektomie durchgeführt werden (4, 5, 12, 13). Segmentresektionen sind nur bei Hochrisikopatienten erlaubt, welchen kein ausgedehnter Lungenparenchymverlust zuzumuten ist (4, 12). Sie sind atypischen Resektionen vorzuziehen, da bei Segmentresektionen eine Lymphknotendissektion in der Segmentebene möglich ist (4, 12).
In unserem Krankengut der Jahre 1993-2002 betrug die Rate an Pneumonektomien 18% der durchgeführten Resektionen. Die Letalität für Pneumonektomien einschließlich erweiterter Pneumonektomien (n=321) betrug 4,4%. Die Letalität für die einfachen Lobektomien (n=1.065) 0,9 % und für extrapulmonal erweiterte Lobektomien (n=123) 0,8 %, für Segmentresektionen (n=77) 0%. Die Gesamtletalität (n=1.797) war 1,6%.

Das Risiko einer Bronchusstumpfinsuffizienz nach Lungenresektionen ist immer noch relativ hoch. Nach Lopez Pujol beträgt die Bronchusstumpfinsuffizienzrate nach Pneumonektomie 5,4% (11). Risikofaktoren für eine Bronchusstumpfinsuffizienz nach Pneumonektomie sind die COPD, Diabetes mellitus, Hypoalbuminämie sowie vorausgegangene Steroidtherapie. Einen hochsignifikanten Risikofaktor stellen eine niedrig vorausgesagte postoperative Einsekundenkapazität, ein langer Bronchusstumpf und eine postoperative Beatmung dar. Ebenso sind hochsignifikante Risikofaktoren die rechtsseitige Pneumonektomie sowie eine neoadjuvante Radiotherapie (11).
Zur Vermeidung einer Pneumonektomie sind lungengewebserhaltende Resektionen wie Bronchusmanschettenresektionen bzw. Gefäßmanschettenresektionen bei der Behandlung des Lungenkarzinoms Standard. Der Anteil an bronchus- und gefäßplastischen Operationen beträgt in unserem Krankengut 12%. Durch die bronchoplastischen und gefäßplastischen Operationen sind 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 45% erreichbar. Die Letalität dieser Operation in unserem Krankengut (n=211) betrug 1,4%, sie liegt damit nur knapp über derjenigen der Lobektomie, aber weit unter derjenigen der Pneumonektomie.

Intraoperativ müssen die Resektionsränder durch Schnellschnitt auf Tumorfreiheit untersucht werden. Komplikationen nach Manschettenresektionen sind Nahtinsuffizienzen, welche zu Arrosionsblutungen und Anastomosenabszessen führen können. Seitdem wir die Anastomose mittels gestieltem Pleuralappen und Fibrinkleber schützen (12) sehen wir diese Komplikationen nicht mehr. In der postoperativen Phase müssen Patienten mit Bronchusanastomosen vermehrt bronchoskopisch abgesaugt werden, da die mukoziliäre Clearance durch die Naht gestört ist. Extrem wichtig ist die sofortige gezielte antibiotische Behandlung bei Auftreten von purulentem Sputum, da in diesem Milieu die Heilung der Anastomosenwunde gestört ist.

Erweiterte Resektionen
Von erweiterten Resektionen sprechen wir, wenn extrapulmonale Strukturen wie Perikard, Teile des Vorhofs, Teile der Thoraxwand, Teile des Zwerchfells, Teile der großen Gefäße wie Vena cava oder aber auch Aorta, Teile des Oesophagus und Teile der Trachea mitreseziert werden. Derartige Operationen zählen zum absoluten thoraxchirurgischen Standard. Bei Vena-cava-Resektionen ist ein problemloses Ausklemmen des oberen Zuflusses über 20 Minuten tolerierbar. Im Einzelfall können auch die Resektion eines Segments der Aorta thoracalis oder aber auch eine Oesophagusresektion Sinn machen. Dies gilt insbesondere für T4 N0-Tumore. Manschettenpneumonektomien mit Reanastomosierung des kontralateralen Hauptbronchus an die Trachea sind bei Plattenepithelkarzinomen im Stadium T4 ohne Lymphknotenbefall ebenso sinnvoll wie Bifurkationsresektionen bei T1-Tumoren in der Bifurkation (4, 12).
Bei Adenokarzinomen, insbesondere mit Lymphknotenbefall, halten wir wegen der schlechten Prognose dieses Tumortyps derartige Eingriffe, die nach wie vor eine Operationsletalität von etwa 13% besitzen, für nicht indiziert (4).
Bei Ausbrechertumoren, welche in die Thoraxwand oder in das Zwerchfell infiltriert sind, muss eine komplette Resektion im Gesunden im Sinne einer „en bloc-Resektion“ erfolgen. Schlechte Prognosefaktoren bei diesen Ausbrechertumoren sind der positive Lymphknotenbefall sowie die Tiefe der Invasion des Tumors in die Weichteile (19). Auch nach neueren Ergebnissen scheint die Nachbestrahlung die Prognose zu verbessern (20).

Beim Pancoasttumor sollte die Operation auf jeden Fall angestrebt werden. Bei fehlendem Lymphknotenbefall machen auch die Resektion von der Arteria/Vena subclavia oder Resektion eines Wirbelkörpers Sinn (17). Laut Literatur betragen die 5-Jahres-Überlebensraten mit und ohne Vor- bzw. Nachbestrahlung um die 35%, wobei der mikroskopische Ausbrecher in die Pleura parietalis bei weitem die beste Prognose hat (4,13,18). Nach den Berichten der South west oncology group verbessert die induktive Chemo-/Radiotherapie in Verbindung mit kompletter Resektion des Tumorbefundes die Kurabilität deutlich. (21).

Systematische Lymphadenektomie
Bestandteil einer jeden onkologischen Operation muss die systematische Lymphadenektomie en bloc sein. Argument für die radikale systematische Lymphknotendissektion ist die bessere 5-Jahres-Überlebensrate (24). Wir wissen auch, dass die Anzahl der befallenen N2-Stationen einen eindeutigen Prognosefaktor darstellt. Nach Suzuki (25) ist die 5-Jahrens-Überlebensrate bei singulärem N2-Befall 57%, hingegen bei multiplem N2-Befall lediglich 5%.
Ein weiteres Argument für die systematische Lymphadenektomie ist die Tatsache, dass 30% der Patienten einen irregulären N2-Befall aufweisen (26).
Nach heutigem Kenntnisstand ist die systematische Lymphadenektomie bei der Operation die einzige Möglichkeit, ein verlässliches Lymphknotenstaging zu erhalten. Da wir aber auch wissen, dass eine adjuvante Behandlung im Sinne der Strahlentherapie die locoregionäre Rezidivrate deutlich senken kann (4) und nach neueren Erkenntnissen auch die adjuvante Chemotherapie die Prognose zu verbessern scheint, sind diese differenzierten Aussagen, welche durch die systematische Lymphadenektomie zu erzielen sind, unter prognostischen Gesichtspunkten sehr relevant.

Bei fortgeschrittenen Tumorstadien T4 bzw. N3 und auch N2 bulky disease wird in zunehmendem Maße die neoadjuvante Chemotherapie kombiniert mit synchroner Strahlentherapie propagiert (16, 27). Hier ist allerdings noch nicht geklärt, ob eine trimodale Therapie (Chemo, Strahlen und OP) einer bimodalen Therapie überlegen ist (27).
Grunenwald, welcher seine Patienten im T4- und N3-Stadium entweder durch Mediastinoskopie oder durch diagnostische Thorakotomie nach höchstem Standard stadiiert hatte, konnte nach Induktionstherapie mit Chemotherapie und hyperfraktionierter Strahlentherapie bei diesen schlechten Tumorstadien durchaus bessere 2-Jahres-Überlebensraten (bis 42%) erzielen (22).
Da diese neoadjuvanten, vor allem mit Bestrahlung verbundenen Therapiekonzepte eine eindeutig erhöhte Komplikationsrate (23) und auch Operationsletalität haben, muss die Gruppe dieser Patienten, die von derartigen aggressiven Therapieregimen potentiell profitieren, klar definiert werden. Immerhin ist nach neoadjuvanter Therapie beim Lungenkrebs bei rechtsseitiger Pneumonektomie die Bronchusstumpfinsuffizienzrate mit 24% extrem hoch (23). Bei derartig vorbehandelten Patienten sind deswegen protektive Maßnahmen zum Schutze des Bronchusstumpfes in Form von Muskellappenplastiken oder aber mit Hilfe des großen Netzes absolut indiziert (13).

Operation beim kleinzelligen Lungenkarzinom
Die Rationale zur Operation des kleinzelligen Lungenkarzinoms ergibt sich aus der Tatsache, dass eine ganze Reihe von einarmigen Operationsstudien mit positiven Ergebnissen und 5-Jahres-Überlebensraten von bis zu 40% vorliegen (28). Außerdem ist das kleinzellige Lungenkarzinom ein oft kombiniert gemischtzelliger Krebs. Bei 150 Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs, welche in unserer Klinik operiert wurden, hatten 57% ein derartiges kombiniert gemischtzelliges Karzinom nach der WHO-Klassifikation von 1999 (29).
Die Schlussfolgerungen aus unseren Ergebnissen mit Operation des kleinzelligen Lungenkrebses bis zum Stadium IIIa ist die Erkenntnis, dass das klinische Staging des Stadiums beim kleinzelligen Lungenkrebs mittels CT unzuverlässig ist. Weiterhin fanden wir die Erkenntnisse, dass durch neoadjuvante Chemotherapie ein sogenanntes Down-Staging zu erreichen ist (29).
Die mittlere Überlebenszeit betrug bei den von uns im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes operierten 150 Patienten 2.078 Tage, was einer medianen Überlebenszeit von 700 Tagen entspricht. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag bei diesen Patienten nach multimodaler Therapie bei 35%.
Ein eindeutiger günstiger Prognosefaktor ist nach unseren Ergebnissen die R0-Resektion, ein möglichst niedriges Tumorstadium nach neoadjuvanter Chemotherapie und selbstverständlich auch ein möglichst niedriges Lymphknotenstadium. Der Beweis, ob eine bimodale Therapie (Chemotherapie und Radiotherapie) der trimodalen neoadjuvanten Therapie (Chemo, OP, Chemo und Strahlentherapie) ebenbürtig ist, bleibt nach unseren Ergebnissen noch zu erbringen.
Die primäre Operationsindikation beim Lungenkrebs ist aus heutiger Sicht unter folgenden Gesichtspunkten zu stellen:
Beim nicht kleinzelligen Lungenkrebs ist die Operation primär vom Stadium I bis einschließlich Stadium IIIa (non bulky disease) indiziert. Patienten mit Lungenkrebs im Stadium IIIa (bulky disease) bzw. im Stadium IIIb sollten im Rahmen von Studien nach einem neoadjuvanten multimodalen Therapiekonzept behandelt und bei Vollremission operiert werden
Nicht kleinzellige Lungenkrebse können bis zum Stadium IIb primär operiert und anschließend adjuvant chemotherapiert werden. Gefolgt werden sollte die Therapie von einer zusätzlichen mediastinalen Strahlenbehandlung wie auch einer prophylaktischen Schädel-Bestrahlung.
Kleinzellige Lungenkarzinome im Stadium IIIa sollten nur im Rahmen von Studien und multimodalen Therapiekonzepten operiert werden.
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