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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. März 2014

DKK 2014 - Pankreaskarzinom

Pankreaskarzinom: nab-Paclitaxel überwindet Barrieren

Ein Pankreastumor hat eine sehr komplexe Struktur. Der Großteil besteht nicht aus Karzinomzellen, sondern aus fibrösem Gewebe und dichter extrazellulärer Matrix. nab-Paclitaxel kann diese Barrieren überwinden. Zu verdanken ist dies der Nanotechnologie, oder der "smarteren Verpackung", wie Prof. Thomas Seufferlein, Ulm, es ausdrückte. Dieser einzigartige Wirkmechanismus von nab-Paclitaxel verspricht auch Erfolg bei weiteren Indikationen wie zum Beispiel in der neoadjuvanten Therapie lokal fortgeschrittener, nicht operabler Pankreaskarzinome.

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Für Pankreaskarzinompatienten im metastasierten Stadium gibt es mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin eine neue zugelassene Therapieoption, die in der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie MPACT im Vergleich zum bisherigen Standard Gemcitabin einen medianen Überlebensvorteil von über 2 Monaten bietet.

Bei nab-Paclitaxel ist das Zytostatikum an Albumin gebunden und gelangt über Caveolin-vermittelte Transzytose durch das Endothel in das Tumorinterstitium. Dort bindet es an das multifunktionelle Protein SPARC (secreted protein acidic and rich in protein), das in die extrazelluläre Matrix sezerniert wird. Dadurch kommt es zur Anreicherung von nab-Paclitaxel am Tumor, und mehr aktive Substanz gelangt in die Tumorzellen (1). nab-P erhöht darüber hinaus die intratumorale Gemcitabin-Konzentration, wenn es in Kombination mit Gemcitabin verabreicht wird (2), u. a. über die Hemmung des Gemcitabin-abbauenden Enzyms Cytidindesaminase (2CDA).

Zudem besitzt nab-Paclitaxel einen eigenständigen Effekt auf das Tumorstroma, wodurch es zu einer Abnahme der Tumorsteifigkeit kommt. Nachgewiesen wurde dies z. B. mittels Elastographie in einer Studie mit 16 Patienten mit nicht resektablem Pankreaskarzinom, die neoadjuvant mit nab-Paclitaxel behandelt wurden (3). Bei der Hälfte von ihnen wurden ein ≥ 75%iger Abfall des CA19-9 und ein metabolisches Ansprechen gemessen, das mit dem Gesamtüberleben korreliert (4). Somit erscheint eine neoadjuvante Therapie vielversprechend, sagte Seufferlein. Der neoadjuvante Therapieansatz soll bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem Pankreaskarzinom in der Studie NeoLAP geprüft werden mit der Resektionsrate als primären Endpunkt.

Die aktualisierte Analyse der auf dem ASCO GI 2014 vorgestellten Studie MPACT (5) bestätigt erneut den Vorteil einer Therapie mit nab-Paclitaxel + Gemcitabin vs. Gemcitabin mit einem Gesamtüberlebensvorteil (=primärer Endpunkt) von inzwischen mehr als 2 Monaten (OS 8,7 Monate im nab-Paclitaxel + Gemcitabin-Arm vs. 6,6 Monate im Gemcitabin-Arm; HR 0,72, p<0,0001). Auch alle anderen Endpunkte (PFS, ORR) besserten sich signifikant unter der Kombination. In dieser bisher größten randomisierten Studie beim metastasierten Pankreaskarzinom (n=861) gab es keine Einschränkung bzgl. Alter und Performance-Status, betonte Prof. Markus Renschler, München. Ein Benefit zeigte sich in allen Subgruppen, auch Patienten mit niedrigem Performance-Status profitierten von der Kombination.

Renschler wies darauf hin, dass eine Neuropathie, die unter nab-Paclitaxel auftreten kann, nicht vergleichbar ist mit einer Neuropathie unter Oxaliplatin. So dauerte es länger, bis diese unter nab-Paclitaxel auftritt, und nach Therapiepause kommt es im Median nach 29 Tagen zu einer Verbesserung ≤ Grad 1. Etwa 5% der Patienten entwickeln unter der Kombination eine Sepsis und zwar unabhängig von einer Neutropenie, so Renschler. Risikofaktoren sind eine Gallengangsobstruktion oder ein Stent. Patienten mit Fieber sollten deshalb ein Breitspektrumantibiotikum erhalten unabhängig von der Neutrophilenzahl. Eine weitere seltene Nebenwirkung ist die Pneumonitis. Hier gilt es auf diskrete Symptome zu achten und bei Verdacht die Therapie mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin abzubrechen.

PD Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, zeigte sich von den Ergebnissen der MPACT-Studie beeindruckt, da erstmals auch Daten für Patienten mit schlechtem Performance-Status vorliegen. Viele Pankreaskarzinompatienten in der Praxis weisen einen Karnofsky-Index zwischen 70-80 auf, was für 39% der Patienten in der MPACT-Studie zutraf.

Als wichtigen praktischen Aspekt nannte Oettle, dass zuerst nab-Paclitaxel i.v. über 30-40 Minuten gegeben wird, da es intratumoral das Enzym 2CDA hemmt, welches Gemcitabin metabolisiert. Von Vorteil ist, dass für nab-Paclitaxel keine speziellen Infusionsbestecke und keine In-Line-Filter benötigt werden.

Der Tumormarker CA19-9, der sich in der Praxis gut kontrollieren lässt, wurde in MPACT konsequent geprüft, und es konnte eine Korrelation zwischen Abfall des CA19-9 in Woche 8 und dem Gesamtüberleben nachgewiesen werden, gleiches gilt für das metabolische Ansprechen im FDG-PET-CT.

as

Literaturhinweise:
(1) Desai N et al. Clin Cancer Res 2006;12:1317-24.
(2) von Hoff DD et al. JCO 2011.
(3) Alvarez R et al. Br J Cancer 2013.
(4) Ramanathan RK, ESMO Abstract#743P.
(5) Goldstein D et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl. 3): Abstract 178.

Celgene-Satellitensymposium: „Abraxane (nab-Paclitaxel): Die innovative Antwort in der Behandlung des Pankreaskarzinoms.“ Berlin, 21.02.2014.

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