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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. August 2012

Serie: Onkologische Notfälle – Teil 4: Hämatologische Patienten

Hyperviskositätssyndrom, Leukostase und Hämostase-Störungen

I. Conradi, F. Griesinger, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Pius-Hospital, Oldenburg.

Hyperviskositätssyndrom, Leukostase und Blutungen sind Notfallsituationen in der Hämatoonkologie, die in erster Linie Patienten mit Leukämien und Lymphomen betreffen. Während zur Pathogenese einleuchtende und potentiell therapeutische Ansätze implizierende Konzepte existieren, gibt es wenige Daten aus randomisierten Studien zum klinischen Management dieser Komplikationen. Auf der Basis der verfügbaren Literatur und theoretischer Überlegungen werden hier Vorschläge für eine Herangehensweise dargelegt.

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Hyperviskositätssyndrom

Das Hyperviskositätssyndrom (Viskosität von viscum alba, Mistel, wurde früher zur Herstellung von Kleber verwendet) ist erstmals 1944 von Jan Waldenström am Beispiel von 2 Patienten mit einer Makroglobulinämie beschrieben worden. Es tritt bei 10-30% der Patienten mit dieser Diagnose auf (1), die entsprechend seine häufigste Ursache ist und an der es am ausgiebigsten untersucht ist.

Definition

Unter Hyperviskositätssyndrom versteht man einen Symptomenkomplex aus vornehmlich mukokutanen Blutungen, Sehstörungen, Verwirrtheit sowie weiteren neurologischen und ophthalmologischen Symptomen (2), der am häufigsten (etwa 60%) bei Patienten mit einer Makroglobulinämie Waldenström vorkommt (3, 4). Ein Hyperviskositätssyndrom kann aber auch im Rahmen polyklonaler Immunglobulinvermehrungen bei entzündlichen Prozessen wie z.B. der rheumatoiden Arthritis auftreten und bei quantitativen oder qualitativen Veränderungen der Erythrozyten durch eine Polycythaemia vera einerseits oder eine Sichelzellanämie und Sphärozytose andererseits (2). Eine Sonderform, die als Komplikation von Gammopathien auftritt und mit temperaturabhängiger extremer Viskositätssteigerung durch Komplexbildung zwischen monoklonalen und polyklonalen Immunglobulinen einhergeht, ist die gemischte oder Typ-2-Kryoglobulinämie.

Diagnostik

Neben der klinischen Symptomatik, die in Kombination mit erhöhtem IgM oder seltener IgG (meist Subklasse IgG3) hinweisend ist, gibt es weitere klinische Befunde, die notfalltherapeutische Maßnahmen auslösen. Hier ist der fundoskopische Nachweis des „sausaging“, also prall gefüllter und mit Einschnürungen einhergehender Retina-Venen (1) zu nennen. Weitere Hinweise sind die Geldrollenbildung im Differentialblutbild (rouleaux). Eine numerisch fassbare Größe der Viskosität ist mit all seinen Einschränkungen der Quotient aus der Zeit, die die Serum- bzw. Plasma-Probe einerseits und Wasser andererseits für die Passage durch eine Kapillare bei 37°C benötigen (5). Obwohl verschiedene automatisierte Viskosimeter verfügbar sind, wird z.B. das cone/plate-Viskosimeter nach Erhebungen des College of American Pathologists nur von 7% der klinischen Labore genutzt, während 75% das bereits 1944 von Jan Waldenström benutzte Ostwald-Viskosimeter einsetzen, das auf der Kapillarmethode beruht (1). Dem damit ermittelten Quotienten aus zwei Zeiten steht die physikalische Einheit der Fluidität, das centipoise, gegenüber. 1 centipoise (cp) entspricht der Viskosität von Wasser bei 20°C, so dass die Quotienten-Bildung der Viskosität der jeweiligen Flüssigkeit bei dieser Temperatur entspricht (1). Die Viskosität von Serum liegt physiologischerweise zwischen 1,4 und 1,8, und Symptome einer Hyperviskosität sind nicht unter einer Viskosität von 4 cp zu erwarten. Trotz eines gewissen Mangels an Standardisierung konnten die mit dem Ostwald-Viskosimeter ermittelten Messwerte an 297 Proben mit erhöhter Serum-Viskosität mit einer Genauigkeit von +/- 5% reproduziert werden (1).

Die Reproduzierbarkeit der Befunde an Proben ein und desselben Patienten scheint dabei das klinisch Entscheidende zu sein. Es besteht nämlich eine breite interindividuelle Variabilität hinsichtlich derjenigen Viskosität, die Symptome auslöst. Und auch die einzelnen Immunglobulin-Klassen zeigen eine unterschiedliche Relation zwischen Konzentration und Viskosität, die für das IgG weitgehend linear ist, sich aber im Fall von IgM oberhalb von 3 g/dl exponentiell verhält (1). Dagegen scheint ein individueller Patient bei Erstdiagnose seiner Paraproteinämie und im möglichen Rezidiv bei ein und derselben Viskosität symptomatisch zu werden, die deshalb auch als „symptomatische Schwelle“ bezeichnet wird und den präemptiven Einsatz therapeutischer Maßnahmen ermöglicht.

Therapie

Ziel der Therapie eines Hyperviskositätssyndroms muss die Entfernung der pathologischen Proteine aus der Zirkulation des Patienten sein. Dies geschieht am schnellsten und effizientesten mit der Plasmapherese. Damit kann durch Austausch des einfachen bis 1,5-fachen Plasmavolumens gegen Albumin und Kochsalz schon innerhalb einer Sitzung eine Reduktion der Serumviskosität um 20-30% erreicht werden (1). Die Reduktion der Viskosität durch die Plasmapherese gelingt aufgrund der exponentiellen Relation zwischen Paraproteinkonzentration und Serumviskosität, und weil das IgM zu 80% intravasal lokalisiert ist, bei der Makroglobulinämie Waldenström am effektivsten (4). IgG befindet sich im Gegensatz dazu nur zu 40% intravasal (1) und unterliegt nach Absenkung seiner intravasalen Konzentration einer Redistribution aus dem Extravasalraum. Angestrebt wird mit der Plasmapherese eine Absenkung der Serumviskosität unter die „symptomatische Schwelle“.

Allerdings stellt die Plasmapherese keine kausale Therapie dar, so dass bereits parallel eine Systemtherapie der Grunderkrankung eingeleitet werden sollte. Die in den meisten Lymphom-Therapieschemata enthaltenen Steroide sollen neben der Apoptose-Induktion an lymphatischen Zellen durch Steigerung der Clearance von Immunglobulinen einen gewissen Einfluss auf die Viskosität haben.

Rituximab bewirkt bei 40-70% (6) der Patienten mit einer Makroglobulinämie Waldenström ein „flare-Phänomen“, d.h. einen passageren Wiederanstieg des IgM nach plasmapheretischer Absenkung bzw. einen weiteren Anstieg über den Ausgangswert bei unvorbehandelten Patienten. Als Mechanismus wird eine Bindung von Rituximab an den FcgIIA-Rezeptor von Monozyten postuliert, die PI3K/AKT- und MAPK-vermittelt zur Interleukin-6-Freisetzung führt, das wiederum die IgM-Freisetzung aus den pathologischen Lymphozyten triggert (6). Diese Signaltransduktionsmoleküle und das Interleukin-6 wären mögliche Zielstrukturen für eine Prophylaxe gegenüber dem flare-Phänomen. Daher sollte eine Rituximab-Monotherapie bei M. Waldenström vermieden werden und die Applikation von 2 Zyklen Chemotherapie ohne Rituximab im Einzelfall geprüft werden. Das Risiko eines flare ist bei einer Chemo-Immuntherapie als geringer einzuschätzen (Abb. 1) (1, 4).
 

Abb. 1: Therapiealgorithmus bei Hyperviskosität.
 

Leukostase

Eine weitere mit Störungen der Rheologie, wenn auch nicht mit einer Viskositätssteigerung des Blutes einhergehende Komplikation bei hämatologischen Patienten ist das Leukostase-Syndrom (7).

Definition

Unter einer Hyperleukozytose versteht man eine Manifestationsform einer akuten Leukämie, die mit der Ausschwemmung von ≥ (50.000-) 100.000/µl Leukozyten einhergeht. Die in diesem Patientenkollektiv hohe Frühmortalität von 25% (8) geht neben Infektionen und Blutungen zu Lasten des sogenannten Leukostase-Syndroms. Dabei handelt es sich um ein Phänomen, das pathologisch-anatomisch durch in Hirn oder Lunge nachweisbare Einblutungen gekennzeichnet ist, die im Falle des Hirns auf die weiße Substanz beschränkt sind und rundliche oder ovale graue Knötchen aus leukämischen Blasten und destruierten Gefäßresten umgeben (9). Klinisch äußert sich das Leukostase-Syndrom entsprechend den vornehmlich betroffenen Organen Hirn, Lunge und Herz in Somnolenz bis hin zum Koma, respiratorischer Insuffizienz und Hämoptysen sowie den Folgen myokardialer Ischämie. Häufigste Todesursache sind zerebrale Einblutungen.

Pathophysiologie

Das Leukostase-Syndrom wird i.d.R. im Zusammenhang mit einer Hyperleukozytose beschrieben und ist in diesem Zusammenhang überwiegend analysiert worden. Neben der Zahl der Leukozyten spielen allerdings noch weitere Faktoren eine Rolle: Hierauf weisen Daten hin, nach denen die Gesamtmortalität durch Leukapherese vermittelte Zytoreduktion nicht gesenkt werden konnte (10, 11). Ein weiterer Hinweis ist, dass sich ein Leukostase-Syndrom vielfach erst dann manifestiert, wenn nach Tagen einer Chemotherapie die periphere Blastenzahl deutlich unter den Ausgangswert absinkt (7). Eine entscheidende Rolle scheinen Interaktionen zwischen Adhäsionsmolekülen von Blasten mit denen von Endothelzellen zu spielen.

So konnten Stucki et al. in vitro zeigen, dass Endothelzellen in Gegenwart von Blasten – aber auch nur des Überstandes ihres Kulturmediums – P-Selectin, E-Selectin, VCAM-1 und ICAM-1 exprimieren. Die Induktion dieser Adhäsionsmoleküle konnte durch Antikörper gegen die inflammatorischen Zytokine TNF-a und Interleukin-1 inhibiert werden (12). Aus den Ergebnissen dieser und anderer Arbeiten können folgende Schlüsse gezogen werden:

1. Myeloblasten aktivieren über eine autokrine Schleife (autocrine loop) durch Sekretion von TNF-a und Interleukin(IL)-1b ihre eigene Proliferation.

2. Fibroblasten und Endothelzellen sezernieren TNF und IL-1 und fördern über eine parakrine Schleife die Proliferation von Myeloblasten (3). Die Sekretion von TNF-a und IL-1b und vermutlich weiterer, noch unbekannter Faktoren durch die leukämischen Blasten induziert die Expression der genannten Selectine und Mitglieder der Immunglobulin-Superfamilie auf dem Endothel und bewirkt damit ihre eigene intravasale Proliferation und Gefäßwandadhärenz.

Diese Mechanismen sind vermutlich auch an der Extravasation und der leukämischen Gewebsinfiltration entscheidend beteiligt. Die inflammatorischen Zytokine könnten letztlich auch die Gefäßwandintegrität kompromittieren und damit zu dem Leitsymptom des Leukostase-Syndroms, der Organ-Einblutung, beitragen (Abb. 2) (12).
 

Abb. 2: Die Abbildung zeigt, wie TNF-a und IL-1b im Beisein von GM-CSF über einen autokrinen loop ihre eigene Proliferation sowie ihr eigenes Wachstum stimulieren und über einen parakrinen loop zur Hochregulation der Adhäsionsmoleküle ICAM-1, VCAM-1, L- und E-Selectin führen. Außerdem werden TNF-a, IL-1b und GM-CSF von Endothelzellen und Fibroblasten sezerniert und tragen so über einen weiteren parakrinen loop zur Proliferation der Blasten bei.
TNF-a=Tumor-Nekrose-Faktor; IL-1b=Interleukin-1b; ICAM= interzelluläres Adhäsionsmolekül; VCAM=vaskuläres Zelladhäsionsmolekül; GM-CSF=Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor.

Prognostische und prädiktive Parameter

Verschiedene Faktoren sind herausgearbeitet worden, die bei Patienten mit hyperleukozytotischer Leukämie häufiger mit der Manifestation eines Leukostase-Syndroms bzw. Frühmortalität verbunden waren: Hb > 10 g/dl, Kreatinin > 1,2 mg/dl, erhöhte LDH und Dyspnoe (8) bzw. Alter, Koagulopathie, LDH-Erhöhung, Dyspnoe, Nierenversagen und neurologische Symptome (10). Ein Score, der retrospektiv an einer Kohorte aus 33 Patienten mit Hyperleukozytose validiert wurde (13), ist der von Novotny (14) an einer Gruppe von 97 Patienten mit Leukozytose entwickelte LGS-Score (Leukostasis Grading Score). In diesen Score gehen Allgemeinsymptome, neurologische und pulmonale Symptome ein, und in einer multivariaten Analyse, in die außerdem Bilirubin > 1,5 mg/dl, Kreatinin > 1,2 mg/dl, Alter und LDH > 2.000 U/L eingingen, blieb an der genannten Kohorte ein LGS von 3 der einzige signifikant mit einem frühen Tod assoziierte Parameter. Ein LGS-Score von 3 wird erreicht, wenn folgende Symptome vorliegen: erhebliche Schwere der Symptome mit Ruhedyspnoe oder Sauerstoff- oder Beatmungspflichtigkeit, schwere neurologische Symptomen wie Verwirrtheit, Delir, Bewusstseinstrübung und schwere Symptomen anderer Organe wie Myokardinfarkt oder Priapismus (14).

Therapie

Vor dem Hintergrund der geschilderten pathophysiologischen Mechanismen des Leukostase-Syndroms ist die Zytoreduktion zwar keine hinreichende, aber eine notwendige Voraussetzung zur Prophylaxe und Therapie des Leukostase-Syndroms, d.h. Chemotherapie und Leukapherese sind hierbei die verfügbaren Optionen (Abb. 3).
 

Abb. 3: Therapiealgorithmus bei Hyperleukozytose.
 

Chemotherapie

Mit Hydroxyurea in einer Dosierung von 50-100 mg/kg KG pro Tag wird eine Reduktion der peripheren Leukozytenzahl um 50-80% innerhalb von 24-48 h erreicht (7). In der klassischen Induktionschemotherapie der AML sind u.a. Idarubicin und Daunorubicin, jeweils in Kombination mit Cytarabin, verglichen worden (15, 16). In zwei Studien erwies sich dabei eine Hyperleukozytose, in diesem Fall > 48.000/µl, im Daunorubicin-Arm (45 oder 50 mg/m2 über 3 Tage) als ungünstiger Prognosefaktor für das Erreichen einer kompletten Remission (15) bzw. das Erreichen einer CR und für das Gesamtüberleben (16), nicht aber in den Idarubicin-Armen (12 mg/m2 über 3 Tage). Inwieweit diese Daten allerdings auf die Standard-Daunorubicin-Dosis von 60 mg/m2 zu übertragen sind, ist unklar.

Eine mögliche Erklärung für die Manifestation eines Leukostase-Syndroms erst nach Beginn einer chemotherapeutisch erreichten Zytoreduktion besteht in einer Zunahme der Steifheit der ohnehin vermindert deformierbaren leukämischen Blasten durch die Chemotherapie. Diese Zunahme der Steifheit, die an Zelllinien in vitro nach Daunorubicin schneller eintritt als nach Dexamethason, stellt sich bereits vor Schrumpfung der Zelle im Rahmen des Apoptose-Vorgangs ein und wird mit einer Umorganisation des Actin-Zytoskeletts erklärt (17).

Leukapherese

Eine Möglichkeit zur mechanischen Zytoreduktion ohne den Effekt der Chemotherapie-induzierten Zunahme der Steifheit der Zellen und unter Umgehung des Risikos eines Tumorlyse-Syndroms stellt die Leukapherese dar. Allerdings existieren bzgl. dieses Verfahrens keine prospektiv-randomisierten Studien, die eine Reduktion der Mortalität gezeigt hätten (7). In derjenigen Studie, die auf Basis eines retrospektiven Vergleichs von Leukapherese gegenüber alleiniger chemotherapeutischer Zytoreduktion zu dem Schluss eines günstigen Einflusses auf die Frühmortalität – nicht auf das Gesamtüberleben – kommt, wird der Zeitraum für Frühmortalität mit 21 und nicht, wie sonst üblich, mit 7 Tagen definiert (11). Da sich ein Leukostase-Syndrom meistens in den ersten Tagen nach Präsentation des Patienten manifestiert, bleibt offen, ob die Leukapherese in der Studie von Bug et al. tatsächlich einen Einfluss auf die Leukostase-assoziierte Mortalität hatte. Bei der akuten Promyelozytenleukämie ist das Verfahren wegen der Propagation der krankheitsimmanenten Hämostase-Störung kontraindiziert.

Pathophysiologisch basierte Therapie-Optionen

Dexamethason hemmt die Expression von CD18, von L-Selectinen und des IL-8-Rezeptors auf leukämischen Blasten sowie die von E-Selectinen und ICAM-1 auf Endothelzellen. Diese Wirkungsmechanismen erklären zum einen die antiinflammatorischen Effekte von Steroiden, zum anderen aber auch ihren günstigen Einfluss auf den Verlauf des ATRA- bzw. APL-Differenzierungssyndroms. Das ATRA-Syndrom stellt die Sonderform eines Leukostase-Syndroms dar, das bei der Ausdifferenzierung promyelozytärer Blasten einer akuten Promyelozytenleukämie unter All-trans-Retinolsäure auftritt. An seiner Pathogenese ist eine Änderung des Expressionsmusters von Adhäsionsmolekülen auf den Leukämiezellen beteiligt (7). In Extrapolation einer Beeinflussung der Expression von Adhäsionsmolekülen durch Dexamethason wäre der Einsatz von Antikörpern gegen Adhäsionsmoleküle oder die ihre Expression auf Endothelzellen fördernden Zytokine TNF-a und IL-1 denkbar.

Supportiv-Therapie

Neben den üblichen Maßnahmen zur Prophylaxe eines Tumorlyse-Syndroms wie der Hydratation mit Harnalkalisierung und der Allopurinol- bzw. Rasburicase-Gabe sollte das Hämoglobin nicht auf Werte > 10 g/dl angehoben werden (8).

Hämostase-Störungen

Akute Promyelozytenleukämie

Blutungen sind eine weitere Komplikation, die zur Frühmortalität von Patienten mit akuten Leukämien beitragen. Davon sind auch nach Einführung von ATRA in die Therapie der APL noch ca. 10% der Patienten betroffen (18). Hauptmechanismus ist eine disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), die durch die erkrankungsimmanente Thrombozytopenie einerseits und durch die Chemotherapie-bedingte Aplasie andererseits aggraviert wird. Die Hämostase-Störungen bei der M3 stellen eine Sonderform dieses Syndroms dar und sind unter ATRA reversibel.

Pathophysiologie der DIC bei M3

Die promyelozytären Blasten sezernieren prokoagulatorische und fibrinolytische Substanzen sowie inflammatorische Zytokine.

1. Die leukämischen Zellen exprimieren Cancer Procoagulant und Tissue Factor, der in Komplexbildung mit Faktor VIIa zirkulierenden Faktor VII aktiviert, der wiederum Faktor X zu Faktor Xa spaltet. Cancer Procoagulant ist eine Serin-Protease, die ebenfalls zur Faktor-Xa-Aktivierung führt und unter allen Leukämien bei der APL die höchste Aktivität zeigt (19). Die Konzentration beider Substanzen in den Knochenmarkblasten nimmt unter Therapie mit ATRA parallel zur Normalisierung der Hämostase-Parameter ab, was als Beleg für ihre pathogenetische Bedeutung gewertet werden kann. Dabei nimmt die Tissue-Factor-Aktivität unabhängig von der ATRA-Sensitivität der jeweiligen Zelle ab, die Aktivität von Cancer Procoagulant dagegen nur in ATRA-sensitiven Blasten. Dies ist ein Hinweis auf unterschiedliche der Expression der beiden Faktoren zugrundeliegende Regulationsmechanismen (20).

2. Von den M3-Blasten gebildete fibrinolytische Proteine sind der urokinase-type Plasminogen-Activator (uPA) und tissue-type Plasminogen-Activator (tPA) sowie als unspezifische proteolytische Enzyme Elastase und Chymotrypsin. Letztere greifen durch Spaltung von Gerinnungsfaktoren einschließlich des Fibrinogens einerseits und durch Degradation von Inhibitoren der Fibrinolyse andererseits in das Hämostase-System ein. Ein Rezeptor mit Fibrinolyse-aktivierender Funktion ist das Annexin II, das mit doppelter Dichte auf APL-Blasten gegenüber Blasten anderer akuter Leukämien exprimiert wird. Es bewirkt eine tPA-abhängige Stimulation der Plasminbildung (21). Seine Expression nimmt unter ATRA-Therapie ab.

Während diese Vorgänge aus theoretischen Erwägungen entscheidend an der Pathogenese der hämorrhagischen Diathese beteiligt sein könnten, zeigten die Aktivitäten dieser Proteasen unter differenzierungsinduzierender Therapie mit ATRA bis auf eine Zunahme der uPA-Expression keine Veränderung. In einer Zellkulturuntersuchung an der t(15;17) positiven NB4-Zelllinie konnte gezeigt werden, dass die durch die ATRA-Therapie gesteigerte uPA-Expression durch eine vermehrte Synthese von Plasminogen-Aktivator-Inhibitoren wieder herunterreguliert wird (22). Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass einer gesteigerten Fibrinolyse kein entscheidender Anteil an der Blutungssymptomatik bei der akuten Promyelozyten-Leukämie zukommt.

3. Wie andere Malignomzellen sezernieren auch leukämische Blasten die inflammatorischen Zytokine TNF-a und IL-1b. Ihre Bedeutung für die Leukämie-assoziierte Hämostase-Störung ergibt sich aus Einflüssen auf das Endothel, indem sie eine Tissue-Factor-Expression durch das Endothel induzieren und die Synthese von Thrombomodulin herunterregulieren. Durch den Verlust der durch Thrombomodulin-Thrombin-Interaktionen vermittelten Protein C-Aktivierung, durch eine vermehrte Synthese von Plasminogen-Aktivator-Inhibitor 1 als Fibrinolyse-Inhibitor und die ektope Tissue-Factor-Expression nimmt das Endothel prokoagulatorische Eigenschaften an. Außerdem bewirken die Zytokine eine vermehrte Expression von Adhäsionsmolekülen durch das Endothel mit der Möglichkeit der Leukämiezelladhäsion an Endothel und subendotheliale Matrix. Durch diese Konstellation ist die Möglichkeit zu einer lokalen Aktivierung des Hämostase-Systems gegeben. Obwohl ATRA seinerseits die Zytokin-Sekretion durch promyelozytäre Blasten steigert, wirkt es Endothel-protektiv durch Aufhebung der TNF-a- und IL-1b-vermittelten Thrombomodulinreduktion und der Tissue-Factor-Expression. Der trotz vermehrter Expression von Adhäsionsmolekülen auf dem Endothel beobachtete antiadhäsive Effekt von ATRA wird mit einer durch die Substanz erreichten Herunterregulation der korrespondierenden Adhäsionsmoleküle auf den leukämischen Blasten erklärt (Abb. 4) (22).
 

Abb. 4: Pathophysiologie der disseminierten intravasalen Gerinnung.
CP=Cancer Procoagulant; TF=Tissue Factor; uPA=urokinase-type Plasminogen-Activator; tPA=tissue-type Plasminogen-Activator; FDP=Fibrin-/Fibrinogen-Degradationsprodukte; TM=Thrombomodulin.

Hämostaseologische Befunde bei DIC

Die hämostaseologischen Befunde spiegeln die nebeneinander bestehenden Prozesse einer Aktivierung der Gerinnung, des Verbrauchs von Gerinnungsfaktoren und der gesteigerten Fibrinolyse wider. Entsprechend sind Prothrombinfragment 1+2, Thrombin-Antithrombin-Komplexe und das Fibrinopeptid A als Aktivierungsmarker erhöht, sind die Thrombinzeit verlängert und der Quick-Wert und das Fibrinogen vermindert als Ausdruck des Faktorenverbrauchs. Die Aktivierung der Fibrinolyse und der Verbrauch von Faktoren dieses Systems äußert sich in erhöhter Aktivität von uPA, erhöhten Konzentrationen von Fibrin- und Fibrinogen-Degradationsprodukten sowie einer Verminderung der Aktivitäten von Plasminogen und a2-Antiplasmin. Eine erhöhte Aktivität der Leukozyten-Elastase und von Elastase-spezifischen Fibrinogen-Spaltprodukten bilden die Beteiligung unspezifischer Proteasen ab. Erhöhte D-Dimere als Produkt der Fibrinolyse durch Faktor XIIIa quervernetzten und damit stabilisierten Fibrins charakterisieren die Fibrinolyse als sekundäre Fibrinolyse. Eine primäre Hyperfibrinolyse als Trigger der hämorrhagischen Diathese bei akuten Leukämien kann anhand der verfügbaren Labormethoden nicht bewiesen werden. Antithrombin und Protein C sind im Gegensatz zu der Sepsis-assoziierten DIC bei der Leukämie-assoziierten DIC nicht vermindert, am ehesten aufgrund der nicht zwangsläufig kompromittierten Lebersyntheseleistung bei Leukämien (22).

Unter der Induktionstherapie sollten Fibrinogen, Quick-Wert und aPTT mindestens 2x täglich bestimmt werden (Tab. 1) (18).
 

Tab. 1: Marker, die bei Hämostase-Störungen eine Rolle spielen können.
 

Therapie bei akuter Promyelozyten-Leukämie

Basis der Behandlung einer DIC ist die Therapie der Grunderkrankung. Die differenzierungsinduzierende Therapie der akuten Promyelozytenleukämie mit All-trans-Retinolsäure wird bei Patienten mit niedrigem bzw. intermediärem Risiko, d.h. solchen mit Leukozytenzahlen ≥ 10.000/µl, für 1-3 Tage als Monotherapie durchgeführt, um dann von einem Anthrazyklin ergänzt zu werden. Hoch-Risiko-Patienten erhalten von Anfang an eine Kombination aus ATRA und Chemotherapie, die in diesem Fall neben dem Anthrazyklin auch Cytarabin enthält (18). Durch diese Ansätze wird innerhalb von 4-8 Tagen (22) eine Normalisierung der Hämostase-Parameter erreicht. Flankiert wird diese Therapie durch Supportivmaßnahmen in Form von Thrombozyten- und Fibrinogen-Substitution, während die Gabe von Heparinen umstritten ist und der Einsatz von Antifibrinolytika in der ATRA-Ära nicht ausreichend geprüft ist.

1. Thrombozytensubstitution: Das Blutungsrisiko und der Bedarf an Thrombozytensubstitution sind bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie auch bei Einsatz von ATRA höher als bei Patienten mit anderen Leukämieformen. Deshalb werden als Thrombozytenzielgröße 30.000/µl für nicht blutende Patienten und 50.000/µl für blutende Patienten angestrebt (18). Während ein Überlebensgewinn durch den prophylaktischen Einsatz von Thrombozytentransfusionen für die Gesamtheit von Leukämiepatienten bekannt ist, konnten Bassan et al. an einem Patientenkollektiv aus 65 Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie zeigen, dass die Rate an kompletten Remissionen höher war, wenn die Patienten intensiv mit Thrombozyten substituiert wurden und kein Heparin bekamen (23).

2. Substitution von Faktorenkonzentraten: Als angestrebter Wert der Fibrinogenkonzentration gelten 150 mg/dl (18).

3. Heparin: Eine Verhinderung einer intravaskulären Fibrinbildung und des Verbrauchs von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten mit dem klinischen Ziel einer Reduktion von Blutungskomplikationen konnte bisher durch den Einsatz von Heparin nicht in einer prospektiv randomisierten Studie gezeigt werden. In einer retrospektiven Auswertung von 268 Patienten konnte durch die Heparin-Gabe kein signifikanter Nutzen im Sinne einer reduzierten blutungsbedingten Frühsterblichkeit, Komplettremissionsrate oder Gesamtüberleben erreicht werden (24). Die Zusammenführung von Daten aus verschiedenen Studien, die zu dem Eindruck eines signifikanten Nutzens durch die Antikoagulation geführt hat, ist in der Bewertung durch die in die einzelnen Studien eingegangenen sehr kleinen Patientenzahlen und durch ihren retrospektiven Charakter eingeschränkt. Der routinemäßige Einsatz von Heparin im Management der Hämostase-Störung bei akuter Promyelozyten-Leukämie kann daher nicht empfohlen werden.

4. Antifibrinolytika: Die offensichtliche Beteiligung der Fibrinolyse an den hämostaseologischen Geschehnissen bei der APL legt den Wert von Antifibrinolytika wie Tranexamsäure und ε-Aminocapronsäure bzw. von Aprotinin als Protease-Inhibitor nahe. Allerdings kann das Vorliegen einer primären Hyperfibrinolyse in dieser Konstellation nicht nachgewiesen werden. Während die Hinweise auf einen günstigen Einfluss von Tranexamsäure auf die hämorrhagische Diathese an kleinen Patientengruppen bzw. solchen ohne ATRA-Therapie gewonnen wurden, sind inzwischen an Patienten während einer ATRA-Therapie thromboembolische Komplikationen unter der gleichzeitigen Gabe von Antifibrinolytika beobachtet worden (22). Der Nutzen dieser Substanzen in der ATRA-Ära muss daher als nicht validiert angesehen werden.

Fazit

So wie die klinischen Symptome der drei hier besprochenen Syndrome durch Störungen der Mikrozirkulation bestimmt sind und deshalb einander ähneln, ist ihnen auch die kausale Behandlung in Form der Therapie der Grunderkrankung gemeinsam. Als Supportivmaßnahme steht für symptomatische Patienten mit Hyperviskositätssyndrom die Plasmapherese zur Verfügung, die bei Bewusstseinsveränderungen, dem fundoskopischen Befund des „sausaging“ und oberhalb der „symptomatischen Schwelle“ der Viskosität in cp zum Einsatz kommt. Sie muss zwar von einer Systemtherapie begleitet sein. Wegen des Risikos eines flare-Phänomens sollte im Fall des M. Waldenströms Rituximab aber erst ab dem 2. oder 3. Therapiezyklus ergänzt werden.

Bezüglich der Hyperleukozytose gibt es keine Daten, die einen Vorteil im Gesamtüberleben nach Einsatz einer Leukapherese aufzeigen. Dieses Verfahren sollte daher symptomatischen Patienten mit einer reversiblen Einschränkung der Chemotherapiefähigkeit vorbehalten bleiben, während symptomatische, chemotherapiefähige und asymptomatische Patienten mit einer Hyperleukozytose parallel zu den Prophylaxemaßnahmen eines Tumorlyse-Syndroms protokollgemäß chemotherapiert werden sollten. Dabei scheint als Anthrazyklin in der Induktion Idarubicin (3x 12 mg/m2) gegenüber Daunorubicin (3x 45 bzw. 50 mg/m2) bei Patienten mit Hyperleukozytose einen Vorteil zu bieten. Erythrozytenkonzentrate sollten restriktiv und nur bis zu einem maximalen Hb von 10 g/dl transfundiert werden, weil sie über eine Viskositätszunahme des Blutes zu Blutungen disponieren können.

In der Behandlung der DIC steht die Substitution von Blutprodukten im Vordergrund der Supportivmaßnahmen, wobei im Falle der akuten Promyelozyten-Leukämie für nicht blutende Patienten Thrombozytenzahlen > 30.000/µl, für solche, die Blutungszeichen aufweisen, sogar Thrombozyten > 50.000/µl angestrebt werden. Das Fibrinogen wird > 150 mg/dl gehalten. Für Heparine und Antifibrinolytika wie Tranexamsäure oder ε-Aminocapronsäure gibt es in dieser Konstellation keine gesicherte Indikation.

 

 

Dr. med. Imme S. Conradi

Klinik für Hämatologie und Onkologie
Pius-Hospital
Georgstraße 12
26121 Oldenburg

Tel.: 0441/2291611
E-Mail: imme.conradi@pius-hospital.de

 

Abstract

I. Conradi, F. Griesinger, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Pius-Hospital, Oldenburg

Hyperviscosity-syndrome, leukostasis and bleeding are emergencies in hematology/oncology which concern primarily patients with leukemia or lymphoma. Some of the pathogenetic mechanisms like cytokine-induced up- and down-regulation of adhesion-molecules in leukostasis as well as in disseminated intravasal coagulation are common in all 3 syndromes, as well as the fact that the only causal therapy of these syndromes consists in the treatment of the underlying disease. Measures in supportive care are plasmapheresis in symptomatic hyperviscosity. It should be paralleled or followed by chemotherapy, while Rituxan should be added only after one or two cycles of chemotherapy to avoid the risk of a flare-phenomenon. In hyperleukocytosis leukapheresis is considered only in those patients who suffer from a reversible inability to tolerate induction chemotherapy, while idarubicine might be preferred to daunorubicine for induction therapy in these patients. Packed red cells are transfused only as far as the haemoglobin remains below 10 g/dl. In disseminated intravasal coagulation transfusion of platelets and coagulation factors are the corner stones of supportive care with platelets above 30.000/µl in non-bleeding and above 50.000/µl in bleeding patients with acute promyelocytic leukemia. Fibrinogen should be kept above 150 mg/dl in this disease. There is no evidence-based indication for heparines or antifibrinolytic agents.

Keywords: symptomatic hyperviscosity, plasmapheresis, leukostasis, leukapheresis, induction chemotherapy, DIC, heparines, antifibrinolytic drugs, substitution of blood products

 

Literaturhinweise:
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