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Medizin
13. Juni 2016

Zulassungsrelevante Daten zu Venetoclax bei CLL mit 17p-Deletion

The Lancet Oncology hat die Daten der internationalen, multizentrischen, Phase‐II‐Zulassungsstudie zu Venetoclax zur Behandlung von Patienten mit rezidivierender/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (R/R CLL) mit 17p‐Deletion veröffentlicht (1). Die Daten belegen die Wirksamkeit von Venetoclax in dieser Patientengruppe mit einer hohen Gesamtansprechrate von fast 80%, einschließlich kompletter Remissionen und nicht detektierbarer minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD), bei gleichzeitig günstigem Nebenwirkungsprofil (1).
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Die europäische Zulassungsbehörde EMA prüft derzeit den Zulassungsantrag für Venetoclax zur Behandlung von CLL-Patienten mit 17p‑Deletion oder TP53‑Mutation (2). Im April dieses Jahres erteilte die US‐amerikanische Food and Drug Administration (FDA) in einem beschleunigten Verfahren die Zulassung für Venetoclax zur Behandlung von CLL-Patienten und 17p‐Deletion, die bereits mindestens eine Vortherapie erhalten haben (3).

„Obwohl in den letzten Jahren zahlreiche Fortschritte bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie erzielt wurden, stellte uns die Behandlung von Patienten mit 17p‑Deletion vor große Herausforderungen, da die Prognose für diese Patientengruppe besonders ungünstig ist“, erklärt Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer, Universitätsklinikum Ulm und Hauptautor der Publikation in The Lancet Oncology. „Die nun veröffentlichten Studiendaten zeigen, dass Venetoclax eine neue, wirksame Therapieoption für diese schwer zu therapierenden Betroffenen sein kann.“

Die jetzt im The Lancet Oncology veröffentlichten Daten belegen, dass Venetoclax hohe Ansprechraten erzielt, wobei die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) 79,4% (n = 85/107) betrug. Darüber hinaus erreichten 10,3% der Patienten (n = 11/107) ein tiefes Ansprechen, darunter 7,5% (n = 8/107) der Patienten mit vollständiger Remission (complete remission, CR) oder CR mit unvollständiger Erholung des Knochenmarks (CRi) und 2,8% (n = 3/107) der Patienten mit partiellem nodulärem Ansprechen (nPR). Darüber hinaus wiesen im peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie 18 von 45 Patienten keine nachweisbare MRD (Minimal Residual Disease; minimale Resterkrankung) auf (1).

Die internationale, multizentrische, offene Phase‑II-Studie mit einem Studienarm untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Venetoclax als Monotherapie bei 107 CLL‑Patienten mit 17p‑Deletion, die auf verfügbare Therapien nicht ansprachen oder ein Rezidiv aufwiesen. Patienten mit R/R CLL und 17p‑Deletion erhielten einmal täglich Venetoclax. Das Behandlungsschema sah eine wöchentlich ansteigende Aufdosierungsphase (20, 50, 100, 200, 400 mg) über einen Zeitraum von vier bis fünf Wochen vor, parallel erfolgte eine Tumorlysesyndrom (TLS)-Prophylaxe. Die Patienten erhielten anschließend einmal täglich 400 mg Venetoclax oral bis zum Progress oder zum Therapieabbruch aufgrund anderer Gründe. Die Behandlungsdauer betrug im Median 12,1 Monate.

Zu den häufigsten behandlungsassoziierten Nebenwirkungen aller Grade zählten in ≥ 20% der Patienten Neutropenie (43%), Diarrhoe (29%), Übelkeit (29%), Anämie (27%) und Fatigue (22%). Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 in ≥ 10% der Patienten waren Neutropenie (40%), Infektionen (20%), Anämie (18%) und Thrombozytopenie (15%). Ein Labor-TLS wurde bei fünf Patienten berichtet.

Es gab 37 Therapieabbrüche: 22 aufgrund eines Fortschreitens der Erkrankung nach Einschätzung der Prüfer (11 Richter-Transformationen), neun aufgrund unerwünschter Ereignisse, zwei Studienteilnehmer zogen ihre Einwilligung zurück, ein Studienteilnehmer wies mangelnde Compliance auf und drei Studienteilnehmer erhielten eine allogene Stammzelltransplantation. Es kam zu insgesamt 18 Todesfällen: Elf Todesfälle innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Anwendung von Venetoclax, davon sieben aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung und vier aufgrund unerwünschter Ereignisse wie Schlaganfall, Leberfunktionsstörung, septischer Schock und Herz-Kreislauf-Insuffizienz, wobei keines dieser unerwünschten Ereignisse mit der Behandlung in Zusammenhang stand. Sieben weitere Todesfälle ereigneten sich aufgrund des Fortschreitens der Erkrankung mehr als 30 Tage nach Abbruch der Venetoclax-Therapie (Bereich von 39-328 Tage).

Die jetzt publizierten Phase‑II-Daten wurden bereits im Dezember letzten Jahres auf dem 57. Jahrestreffen und der Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando (Florida, USA) vorgestellt (4).

(1) Stilgenbauer S., et al. Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: a multicenter, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30019-5.
(2) Kozarewicz P. EMEA/H/C/004106/000. European Medicines Agency. 2015:1-2.
(3) Venclexta [Packungsbeilage]. North Chicago, Illinois (USA): AbbVie Inc.
(4) Stilgenbauer S et al. Venetoclax (ABT‐199/GDC‐0199) monotherapy induces deep remissions, including complete remission and undetectable MRD, in ultra‐high risk relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion: results of the pivotal international phase 2 study; ASH 2015; LBA‐6, präsentiert am 8. Dezember 2015.

Quelle: AbbVie


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