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Medizin
15. April 2021

Kälteagglutinin-Krankheit: Positive Studienergebnisse zu Sutimlimab

Das New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichte am 08.04.2021 die Endergebnisse von Teil A der zulassungsrelevanten offenen, 1-armigen Phase-III-Studie CARDINAL, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von Sutimlimab über 26 Wochen bei Patienten mit primärer Kälteagglutinin-Krankheit (CAD) untersucht wurden (1). Sutimlimab, ein in Prüfung befindlicher First-in-class-C1s-Inhibitor, erreichte die primären und sekundären Endpunkte der Studie und zeigte eine anhaltende Hemmung der über den klassischen Weg der Komplementkaskade vermittelten Hämolyse mit Verbesserungen der Anämie innerhalb einer Woche nach der Behandlung.
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„Die Veröffentlichung dieser maßgeblichen Ergebnisse im New England Journal of Medicine unterstreicht den klaren und klinisch bedeutsamen Behandlungseffekt von Sutimlimab auf die Aktivierung des klassischen Aktivierungsweges der Komplementkaskade, der die chronische Hämolyse und Anämie bei Menschen mit Kälteagglutinin-Krankheit auslöst“, sagte der leitende Prüfarzt und Autor Prof. Dr. med. Alexander Röth, Universität Duisburg-Essen. „Diese Ergebnisse sind vielversprechend, weil die Patienten schnell und über die Dauer der Studie nachhaltig auf Sutimlimab ansprechen. Sutimlimab hat das Potenzial, den ungedeckten medizinischen Bedarf für Menschen mit Kälteagglutinin-Krankheit zu decken.“
 

Über CAD

CAD ist eine chronische autoimmune hämolytische Anämie, bei der das körpereigene Immunsystem fälschlicherweise gesunde rote Blutkörperchen angreift und zerstört und so eine Hämolyse verursacht. CAD-Patienten können unter chronischer Anämie, lähmender Müdigkeit bzw. Fatigue, akuten hämolytischen Krisen und weiteren möglichen Komplikationen leiden, einschließlich eines erhöhten Risikos für thromboembolische Ereignisse und einen frühen Tod (2-4). CAD beeinträchtigt das Leben von schätzungsweise 12.000 Menschen in den USA, Europa und Japan (4).
 

Ergebnisse der Phase-III-Pivotalstudie

Die NEJM-Publikation fasst die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit aus Teil A der Phase-III-Studie CARDINAL zusammen, einer offenen, 1-armigen Studie über 26 Wochen mit Patienten mit CAD (n=24), die in der jüngeren Vergangenheit Bluttransfusionen erhalten hatten. Die Studie zeigte, dass Sutimlimab den vordefinierten primären zusammengesetzten Endpunkt erreicht hat, das heißt einen Anstieg des Hämoglobins ≥2 g/dl gegenüber dem Ausgangswert oder das Erreichen eines Hämoglobinwerts ≥12 g/dl am Ende des 26-wöchigen Behandlungszeitraums; das Fehlen von Transfusionen in den Wochen 5 bis 26; und die Patienten durften keine andere CAD-bezogene Behandlung erhalten. In der Studie erfüllten 54% (n=13) der Patienten die Kriterien des zusammengesetzten Endpunktes, wobei 62,5% (n=15) der Patienten einen Hämoglobinwert ≥ 12 g/dl oder einen Anstieg von mindestens 2 g/dl erreichten und 71% (n=17) der Patienten nach Woche 5 transfusionsfrei blieben.
 

Verbesserungen des Hämoglobins

Wichtige sekundäre Endpunkte wurden ebenfalls erreicht. Sie zeigen Verbesserungen des Hämoglobins und eine Normalisierung des Bilirubins. Die Studie zeigte nach 26 Wochen einen mittleren Gesamtanstieg des Hämoglobins von 2,6 g/dl. Das Hämoglobin verbesserte sich mit einem mittleren Anstieg von ≥2 g/dl von Studienbeginn bis Woche 3. Die mittleren Hämoglobinwerte blieben nach Woche 3 bei >11 g/dl (von einem mittleren Ausgangswert von 8,6 g/dl), was eine anhaltende Wirkung während des restlichen Behandlungszeitraums zeigt. Das mittlere Gesamtbilirubin lag bei 55 μmol/L (2,7-fache obere Normwertgrenze) zu Studienbeginn und bei 15 μmol/L (0,8-fache obere Normwertgrenze) zum Zeitpunkt der Beurteilung der Behandlung. In der Studie wurde auch der Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Score gemessen.
 

UEs

In der abgeschlossenen 26-wöchigen Hauptbehandlungsphase (Teil A) der CARDINAL-Studie trat bei 22 von 24 Patienten (91,7%) mindestens ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren ein Anstieg des Blutdrucks und infusionsbedingte Reaktionen. Bei 7 Patienten (29,2%) trat mindestens ein behandlungsbedingtes schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (TESAE) auf, darunter 2 Patienten (8,3%), bei denen eine Infektion auftrat, sowie 1 Todesfall bei einem Patienten aufgrund eines nicht damit zusammenhängenden Ereignisses von Leberkrebs. Es wurden keine Fälle von Meningokokken-Infektionen gemeldet und kein Patient entwickelte einen systemischen Lupus erythematodes. Nach Abschluss des Teils A (26 Wochen) der CARDINAL-Studie erhalten die geeigneten Patienten weiterhin in einer laufenden Erweiterungsstudie Sutimlimab für weitere 24 Monate  (Teil B), um die langfristige Sicherheit und das dauerhafte Ansprechen zu untersuchen.
 

Sutimlimab, ein zielgerichteter C1s-Inhibitor

Sutimlimab ist ein in der Prüfung befindlicher, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv auf den Faktor C1s abzielt und diesen hemmt. C1s ist Teil des klassischen Reaktionsweges der Komplementkaskade, einem Teil des angeborenen Immunsystems. Durch die Blockierung von C1s hemmt Sutimlimab die Aktivierung des klassischen Komplementwegs mit dem Ziel, die C1-aktivierte Hämolyse bei CAD zu stoppen und somit die abnorme Zerstörung gesunder roter Blutkörperchen zu verhindern. Durch die vorgelagerte selektive Hemmung von C1s im klassischen Komplementweg veränderte Sutimlimab den C1q-Spiegel nicht und hemmt weder den Lektin- noch den alternativen Komplementweg.

Sutimlimab wurden von der US-Arzneimittelbehörde FDA als Breakthrough Therapy („Therapiedurchbruch“) und Orphan Drug („Arzneimittel für seltene Erkrankungen“) eingestuft. Sutimlimab befindet sich derzeit in der klinischen Erprobung und seine Sicherheit und Wirksamkeit wurden noch von keiner Zulassungsbehörde geprüft.

Quelle: Sanofi

Literatur:

(1) Röth A, et al. Sutimlimab in Cold Agglutinin Disease. N Engl J Med 2021; 384:1323-1334
(2) Broome C, et al. Increased risk of thrombotic events in cold agglutinin disease: A 10-year retrospective analysis. Res Pract Thromb Haemost. 2020;00:1–8.
(3) Lauren C. Bylsma, Anne Gulbech Ording, Adam Rosenthal, Buket Öztürk, Jon P. Fryzek, Jaime Morales Arias, Alexander Röth, Sigbjørn Berentsen; Occurrence, thromboembolic risk, and mortality in Danish patients with cold agglutinin disease. Blood Adv 2019; 3 (20): 2980–2985.
(4) Berentsen S, et al. Haematologica. 2006;91(4):460-466


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