23. September 2020 HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie

In den letzten Jahren hat sich die immunonkologische Therapie erfolgreich in der Behandlung von Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren etabliert. So ist Pembrolizumab als Monotherapie zur Behandlung des r/m HNSCC mit PD-L1-hochexprimierenden Tumoren (Tumor Proportion Score (TPS) ≥ 50%) nach Versagen einer Platin-basierten Therapie bei Erwachsenen zugelassen (1). Zudem erhielt der Checkpoint-Inhibitor im November 2019 in der EU die Zulassung als Monotherapie und in Kombination mit einer Platin-/5-FU-Chemotherapie für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren r/m HNSCC bei Erwachsenen mit einem PD-L1-Combined Positive Score (CPS) ≥ 1 (1).

Überzeugend als Monotherapie und in Kombination

Wie Prof. Amanda Psyrri, Athen, Griechenland, berichtete, beruhte die Erstlinienzulassung auf den Daten der randomisierten zulassungsrelevanten Phase-III-Studie KEYNOTE-048. Darin hatte Pembrolizumab in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie oder als Monotherapie im Vergleich zum Therapiestandard EXTREME (Platin, 5-FU und Cetuximab) bei 882 Patienten mit r/m HNSCC eine überzeugende Wirksamkeit gezeigt (2).

Die Pembrolizumab-Monotherapie war bei den PD-L1-Hochexprimierern (CPS ≥ 20) dem EXTREME-Regime hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) überlegen (HR=0,61; p=0,0007) und induzierte laut Psyrri „substantiell häufiger ein anhaltendes Ansprechen“. Auch bei der Population CPS ≥ 1 zeigte sich der Überlebensbenefit zugunsten von Pembrolizumab mono (HR=0,78; p=0,0086), wenngleich sich der Vorteil erst nach einer Behandlungsdauer von einigen Monaten manifestierte. Pembrolizumab mono verbesserte allerdings nicht das progressionsfreie Überleben (PFS) und zeigte eine niedrigere objektive Ansprechrate (ORR) als die Chemotherapie (23,3% vs. 44%), was die Immun-Monotherapie für Patienten mit hoher Tumorlast als weniger geeignet erscheinen lässt. Das Sicherheitsprofil der Pembrolizumab-Monotherapie war wesentlich günstiger als das der Chemotherapie (Nebenwirkungen ab Grad 3: 54,7% vs. 83,3%) und es kam seltener zu Therapieabbrüchen.

Unter einer Behandlung mit der Kombination Pembrolizumab/Chemotherapie wurde bei den PD-L1-Hochexprimierern (CPS ≥ 20) ein signifikant verbessertes OS im Vergleich zum EXTREME-Regime erreicht (median 14,7 vs. 11,0 Monate; HR=0,60; p=0,0004), ebenso bei der Population CPS ≥ 1 (median 13,6 vs. 10,4 Monate; HR=0,65; p=0,0001) sowie in der Gesamtpopulation (median 13,0 vs. 10,7 Monate; HR=0,72; p=0,0034). Der Überlebensvorteil betraf alle vordefinierten Patientensubgruppen innerhalb der Populationen CPS ≥ 20 und CPS ≥ 1. Die ORR war in beiden Armen mit etwa 36% vergleichbar, aber das Ansprechen hielt in der Kombinationsgruppe wesentlich länger an. Psyrri betonte, dass die Ergänzung von Pembrolizumab zur Chemotherapie nicht zu einer PFS-Verlängerung führte. Die Sicherheitsprofile von Pembrolizumab/Chemotherapie und EXTREME-Regime waren vergleichbar.

Neue Erkenntnisse durch Subgruppenanalysen

Wie Dr. Ezra W. Cohen, San Diego, Kalifornien, USA, berichtete, erbrachten aktuelle Subgruppenanalysen der KEYNOTE-048-Studie detaillierte neue Erkenntnisse, die über die der Hauptauswertung hinausgehen und zu verfeinerten Therapieempfehlungen beitragen. So konnte beispielsweise eindrucksvoll bestätigt werden, dass Pembrolizumab mono nicht nur für Patienten mit CPS ≥ 20, sondern auch für die Subgruppe CPS 1-19 eine probate Therapieoption darstellt, die im längeren Zeitverlauf nicht nur das OS im Vergleich zur reinen Chemotherapie verlängert (median 12,7 vs. 9,9 Monate; HR=0,71), sondern bei Respondern auch zu einem langanhaltenden Ansprechen führt (Median nicht erreicht vs. 5,0 Monate unter Chemotherapie) (3). Zudem konnte gezeigt werden, dass das Einbeziehen von Pembrolizumab in die Erstlinienbehandlung – entweder als Monotherapie oder als Kombinationspartner einer Chemotherapie – bei Patienten mit PD-L1-exprimierenden r/m HNSCC die progressionsfreie Zeit nach der folgenden Therapielinie verlängert (4) – auch dies ein Befund, der die Bedeutung von Pembrolizumab mono oder Pembrolizumab + Chemotherapie als Erstlinientherapie beim r/m HNSCC untermauert. Schließlich bestätigen aktuelle Daten vom ESMO 2020 den anhaltenden Überlebensvorteil  von Pembrolizumab mono vs. EXTREME bzw. Pembrolizumab/Chemotherapie vs. EXTREME bei PD-L1-positiven Tumoren auch im Langzeitverlauf über 48 Monate, wobei erneut das anhaltende Ansprechen der Responder bemerkenswert war (5).

Therapieempfehlungen für die Praxis

Aus all diesen Erkenntnissen ergeben sich nach übereinstimmender Ansicht der Experten folgende Therapieempfehlungen, die Prof. Jean-Pascal Machiels, Brüssel, Belgien, zusammenfasste:
 

• Bei symptomatischen Patienten, bei denen eine schnelle Tumorschrumpfung erforderlich ist, sollte bei einem CPS ≥ 1 zeitnah eine Kombinationstherapie aus Pembrolizumab + Chemotherapie eingeleitet werden, bei einem CPS < 1 sei dagegen die Kombination aus Chemotherapie + Cetuximab möglicherweise besser geeignet; die Kombination aus Pembrolizumab + Chemotherapie sei aber auch möglich. Liegt kein CPS-Wert vor und erlaubt es die Dringlichkeit der Behandlungssituation nicht, diesen Wert zu erheben, empfiehlt Machiels den Einsatz der Kombination aus Pembrolizumab + Chemotherapie.
• Bei asymptomatischen Patienten in einer stabilen Krankheitssituation sollte unbedingt der CPS-Wert erhoben werden. Aus dem Ergebnis ergibt sich dann die Therapiestrategie: Bei CPS < 1 eine Chemotherapie + Cetuximab (eventuell alternativ Pembrolizumab + Chemotherapie), bei CPS zwischen 1 und 20 die Pembrolizumab-Monotherapie (alternativ Pembrolizumab + Chemotherapie) und bei CPS ≥ 20 eindeutig die Pembrolizumab-Monotherapie.