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Medizin
07. Dezember 2020
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Hämophilie B: Günstiges Sicherheitsprofil und Wirksamkeit von Gentherapie Etranacogen Dezaparvovec (AMT-061)

In der Phase-3-Studie HOPE-B (NCT03569891) sollten Wirksamkeit und Sicherheit von Etranacogen Dezaparvovec bei erwachsenen Hämophilie-B (HB)-Patienten mit einem breiten Spektrum an bereits vorhandenen Anti-AAV5-NAbs untersucht werden. Auf dem ASH 2020 wurden erste Ergebnisse nach 26 Wochen berichtet.
Die Gentherapiestudie zu Etranacogen Dezaparvovec (AMT-061) bei Patienten mit Hämophilie B (HB) untersucht den Einsatz eines Adeno-assoziierten Virus-Serotyp 5 (AAV5)-Vektors mit Codon-optimierter Padua-Variante des humanen Faktor IX (FIX)-Gens und einem leberspezifischen Promotor. In der vorausgegangenen Phase-2b-Studie führte eine Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec bei 3 Patienten zur FIX-Aktivität von durchschnittlich 41,0%, die auch ein Jahr nach Dosisgabe bei den 3 Patienten weiterbestand. Die meisten klinischen Gentherapiestudien schließen bisher Patienten mit bereits vorhandenen neutralisierenden Antikörpern (NAbs) gegen den Kapsid-Serotyp (AAV5) aus. Allerdings deuten erste klinische Studien und Daten von Primaten darauf hin, dass die normalerweise vorherrschenden NAbs-Titer eine erfolgreiche Transduktion mit Etranacogen Dezaparvovec nicht ausschließen.

Die HOPE-B-Studie ist eine einarmige, Open-Label, multinationale, Einzeldosis-Phase-3-Studie, bei der erwachsene Männer mit schwerer oder mittelschwerer HB (FIX ≤2 %) eingeschlossen wurden. Alle Patienten erhielten vor Studienbeginn eine routinemäßige FIX-Prophylaxe. Patienten mit bereits vorhandenen Anti-AAV5-NAbs wurden nicht ausgeschlossen. Während einer prospektiven Einleitungsphase (Lead-in) von mindestens 6 Monaten wurden Blutungen/Faktorverbrauch überwacht. Anschließend erhielten die Patienten eine Einzeldosis i.v. Etranacogen Dezaparvovec (2x1013 Genkopien (gc)/kg) mit anschließendem Follow-up von 5 Jahren. Die primären Endpunkte umfassten die FIX-Aktivität nach 26 und 52 Wochen nach Dosisgabe und die Blutungsrate über 52 Wochen. Bei Patienten ohne faktorfreie Proben nach der Behandlung (≥ 10 Tage nach exogenem FIX) wurde die Faktoraktivität auf Basis des vorherigen Schweregrads der Erkrankung berechnet. Zu den sekundären Endpunkten gehören Faktorersatz, unerwünschte Ereignisse (UE) und eine reaktive Kortikosteroidgabe.

75 Patienten wurden gescreent, von denen 67 den Lead-in begannen. 54 Patienten (44 schwere, 10 mittelschwere HB) erhielten das Studienpräparat und wurden über 26 Wochen nachbeobachtet. Das mittlere Alter (±SD) betrug 41,5 (15,8) Jahre. Bei 38/54 Patienten (70,4 %) traten während der Einleitungsphase trotz Prophylaxe Blutungen auf (n=123) und 23/54 (42,6 %) hatten zu Studienbeginn Anti-AAV5-NAbs (Maximaltiter: 3.212,3). Nach Gabe des Studienpräparats stieg  die FIX-Aktivität bis Woche 26 rasch auf einen durchschnittlichen Wert (mean, SD; min, max) von 37,2 % (±19,6; 1,0, 97,1), was einer durchschnittlichen (mean, SD; min, max) Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von 36,0 % entspricht (±19,7; 0, 96,1 p<0,0001, bestätigt durch per-Protokoll-Sensitivitätsanalyse). Bis zu einem Titer von 678,2 (n=52, R2 = 0,078) zeigte sich keine Korrelation von vorbestehenden Anti-AAV5-NAbs mit der FIX-Aktivität; n=52, R2 = 0,078), wobei lediglich ein Patient einen Anti-AAV5-NAbs-Titer von 3212,3 aufwies und ohne Reaktion blieb. Ein weiterer Patient erhielt nur eine Teildosis plus Prophylaxe. Bei allen anderen Patienten (96,3 %) wurde die Routineprophylaxe erfolgreich abgesetzt. 39/54 (72,2 %) Patienten meldeten 0 Blutungen in den ersten 26 Wochen nach Gabe des Studienpräparats; 15 Patienten meldeten insgesamt 21 Blutungen. Der durchschnittliche jährliche FIX-Verbrauch (IU/Jahr/Patient) betrug 292.304 (±171.079) während der Einleitungsphase und verringerte sich auf 12.622 (±36.466) nach 26 Wochen (96,0 % Reduktion, N=54). Insgesamt benötigten 37/54 (68,5 %) Patienten eine Nachbehandlung aufgrund von behandlungsbedingten Nebenwirkungen (adverse events, AE) von denen die meisten (81,5 %) mild waren. Es traten keine Todesfälle auf, und es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SUE; serious adverse events, SAE) berichtet. 7 Patienten zeigten infusionsbedingte Reaktionen; bei einem Patienten wurde die Infusion abgebrochen. Bei 9 Patienten wurde von behandlungsbedingtem Anstieg der Leberenzymwerte berichtet, die deshalb per-Protokoll Steroide erhielten. Der Steroideinsatz wurde vor dem Erreichen von Woche 26 abgebrochen und die FIX-Aktivität blieb im schwachen Bereich erhalten. Darüber hinaus waren die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen (AE) Kopfschmerzen (13,0 %) und grippeähnliche Erkrankungen (13,0 %). Es wurde nicht von FIX-Inhibitoren berichtet und es wurde kein Zusammenhang zwischen Sicherheit und NAbs festgestellt.

Dies ist der erste Bericht einer Phase-3-Studie bei HB und die bisher größte Gentherapie-Studienkohorte. In der Studie wurde der erste co-primäre Endpunkt erreicht. Nach einer Einzeldosis Etranacogen Dezaparvovec stieg die FIX-Aktivität bei Patienten mit schwerer/mittelgradiger HB bis Woche 26 in den schwachen bis normalen Bereich, ohne dass eine prophylaktische Immunsuppression erforderlich war. Zu betonen ist, dass sich dies auch bei Patienten mit bereits vorhandenen Anti-AAV5-NAbs zeigte. Bei den meisten Patienten konnte die Prophylaxe eingestellt und Blutungen beseitigt werden. Das Sicherheitsprofil stimmte mit AAV5-Studien der frühen Phase überein, sodass die Daten insgesamt ein günstiges Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil für Etranacogen Dezaparvovec zeigen.

Quelle: ASH 2020

Literatur:

Pipe S.W. et al.  ASH 2020, LBA 6


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