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Medizin

22. Juni 2017 Chronische myeloische Leukämie: Größere Chance auf erfolgreiches Absetzen der Therapie mit Zweitgenerations-TKI Nilotinib

Die Ziele bei der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) haben sich gewandelt: Stand vor 15 Jahren die Krankheitskontrolle und das Erreichen einer normalen Lebenserwartung im Vordergrund, geht es mittlerweile um eine „operationale Heilung“, so Giuseppe Saglio, Turin, bei einem Satellitensymposium im Rahmen der 22. Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid. Bei Einhaltung standardisierter Kriterien sind die Aussichten auf eine therapiefreie Remission nicht schlecht; unabdingbare Voraussetzung ist ein regelmäßiges und zuverlässiges molekulares Monitoring.
CML-Patienten haben mittlerweile eine normale Lebenserwartung, und derzeit steht die therapiefreie Remission im Fokus der klinischen Entwicklung: Patienten, die unter einem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) eine tiefe molekulare Remission (MR4 oder MR4,5) erreicht und für mindestens ein bis zwei Jahre gehalten haben, können zurzeit noch in kontrollierten Studien die Therapie absetzen, wenn eine engmaschige Kontrolle der BCR-ABL-Titer gewährleistet ist. Von den 100 Patienten, die in der ersten derartigen Studie, der französischen STIM-1-Studie, unter solchen Bedingungen Imatinib abgesetzt hatten, sind derzeit nach median etwa sechseinhalb Jahren noch rund 40% in einer therapiefreien Remission. Ähnliche Ergebnisse zeigt die australisch-asiatische CML8-Studie. In jüngeren Studien mit allerdings noch kürzeren Nachbeobachtungsfristen deuten sich therapiefreie Remissionsraten von 50-60% an, so Saglio. In der EURO-SKI-Studie beispielsweise, in der relativ lockere Einschlusskriterien galten (mindestens drei Jahre TKI-Therapie, mindestens ein Jahr eine MR4), liegt die molekular rezidivfreie Überlebensrate nach drei Jahren bei 47%. Subgruppenanalysen zeigen laut Saglio, dass die Dauer der TKI-Behandlung ein entscheidender Faktor ist: Patienten, die länger als 5,8 Jahre therapiert wurden, hatten sechs Monate nach Absetzen ein 34%-iges Risiko für den Verlust einer guten molekularen Remission (MMR; BCR-ABL > 0,1%), bei Patienten mit kürzerer Therapiedauer lag dieser Wert bei 57%. Ähnliches zeigt sich für die Dauer der tiefen molekularen Remission (MR4) vor dem Absetzen: Sie korreliert linear mit der Chance, auch ohne weitere Therapie in mindestens einer MMR zu bleiben.

Eine Literaturrecherche zeigt, so Saglio, dass derzeit weltweit mindestens 29 kontrollierte Absetzstudien mit beinahe 2.600 CML-Patienten laufen. Eine vergleichende Analyse zeigt Wege auf, wie sich der Anteil von Patienten, die in therapiefreier Remission bleiben, erhöhen lässt. Eine wichtige Option ist die Anwendung von Zweitgenerations-TKI: Wenn diese als Erstlinientherapie gegeben werden, ist der Anteil von Patienten mit therapiefreier Remission höher und der von Patienten mit einem molekularen Rezidiv nach Absetzen des Inhibitors erheblich niedriger als wenn eine Zweitgenerations-Substanz erst nach Versagen von Imatinib eingesetzt wird. Auch im letzteren Fall gibt es aber Unterschiede: Wurde der Zweitgenerations-Inhibitor wegen der Entwicklung einer Resistenz gegenüber Imatinib eingesetzt, so sind die Chancen auf eine therapiefreie Remission sehr gering, nicht jedoch, wenn der Wechsel wegen einer Imatinib-Unverträglichkeit erfolgt war.

Die ENESTfreeedom- und die ENESTop-Studie sind die ersten Studien, die ausdrücklich die Chancen auf eine therapiefreie Remission nach Erst- bzw. nach Zweitlinientherapie mit dem Zweitgenerations-TKI Nilotinib untersuchten, so Saglio:
  • In der Phase-II-Studie ENESTfreedom wurden 215 Patienten mit tiefer molekularer Remission (MR4,5, d.h. BCR-ABL ≤ 0,0032%) nach mindestens zweijähriger Nilotinib-Therapie zunächst ein weiteres Jahr mit Nilotinib behandelt. 190 Patienten, die danach noch in einer MR4,5 waren, konnten dann die Therapie absetzen. Nach 48 Wochen waren 51,6% von ihnen noch mindestens in einer MMR (BCR-ABL ≤ 0,1%), 47,4% sogar weiterhin in einer MR4,5. Die mediane Therapiedauer vor dem Absetzen hatte lediglich 43 Monate betragen.
  • In die einarmige Phase-II-Studie ENESTop wurden 163 Patienten eingeschlossen, die mindestens drei Jahre lang mit TKI behandelt worden waren und nach einem Wechsel von Imatinib auf Nilotinib eine MR4,5 erreicht hatten. Sie mussten Nilotinib für ein weiteres Jahr einnehmen. Hielt die MR4,5 während dieser Konsolidierungsphase an, so konnten sie Nilotinib unter engmaschiger Kontrolle der BCR-ABL-Werte absetzen. Von 126 Patienten, bei denen ein Absetzversuch realisiert wurde, waren 57,9% nach 48 Wochen noch in therapiefreier Remission, d.h. mindestens in einer MR4 (BCR-ABL ≤ 0,01 %); 53,2% hatten sogar die ursprüngliche MR4,5 gehalten. Nach einem Wechsel von Imatinib auf Nilotinib können also mehr Patienten eine tiefe molekulare Remission und damit die Voraussetzung für ein Absetzen der Behandlung bei Beibehaltung einer therapiefreien Remission erreichen.

Die beiden zwingenden Voraussetzungen für ein Absetzen der TKI-Therapie sind laut Saglio zum einen eine ausreichende Kommunikation mit dem Patienten über die Charakteristika und Ziele dieses Prozesses, zum anderen ein sorgfältiges Monitoring der BCR-ABL-Konzentrationen in regelmäßigen Abständen und in einem zertifizierten Labor, das eine MR4 und möglichst auch eine MR4,5 zuverlässig und reproduzierbar nachweisen kann, so Susan Branford, Adelaide.

jg

Quelle: EHA 2017


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