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Medizin

14. Mai 2019 Ovarialkarzinom: Vorteil für intensiv vorbehandelte rezidivierte Patientinnen unter Niraparib-Monotherapie

In der Late-Line-Therapie von Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die bereits mit 3 oder mehr Chemotherapielinien behandelt wurden, zeigt die einmal tägliche orale Monotherapie mit Niraparib eine klinisch relevante Wirksamkeit.
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Fachinformation
Klinische Relevanz

In der einarmigen Phase-II-Studie QUADRA mit 463 Patientinnen betrug die Gesamtansprechrate bei den mit 3 oder 4 Therapielinien vorbehandelten platinsensiblen und PARP-Inhibitor-naiven Patientinnen mit einer Defizienz der homologen Rekombination (HRD-positive Patientinnen) 28% (1). Damit wurde der primäre Studienendpunkt erreicht. Die Gruppe der HRD-positiven Patientinnen beinhaltete auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation, wie die Autoren der Studie betonen. Eine klinisch relevante Aktivität zeigte sich über verschiedene klinische (platinsensibel und -refraktär) und Biomarker-Subgruppen hinweg.

Gut handhabbare Nebenwirkungen

QUADRA ist die bisher größte klinische Studie, die eine Monotherapie mit einem PARP-Inhibitor in der Late-Line-Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms untersuchte und zwar ohne Einschränkungen hinsichtlich des Biomarkerstatus der Frauen. Neue Sicherheitssignale der Niraparib-Monotherapie wurden in der Studie nicht entdeckt. Die hämatologischen unerwünschten Ereignisse waren durch Dosismodifikationen gut handhabbar.

Die Late-Line-Therapie von Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom ist aufgrund der eingeschränkten Therapieoptionen problematisch. Die Zulassung für eine Monotherapie mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib im Late-Line-Setting ist derzeit auf Patientinnen mit BRCA-Mutation beschränkt (2), die jedoch nur bei rund 20% aller Patientinnen vorliegt (3). Somit besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an neuen Therapien.

QUADRA-Studie: Breite Patientinnenpopulation

Die multizentrische, einarmige, offene Phase-II-Studie QUADRA bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom, die mit mindestens 3 Therapielinien vorbehandelt waren, untersuchte die Antitumor-Aktivität und die Sicherheit von Niraparib in der Late-line-Therapie des rezidivierten Ovarialkarzinoms unabhängig vom Platin- und Biomarker-Status der Patientinnen (1). 463 Patientinnen mit einem medianen Alter von 65 Jahren erhielten mindestens eine Dosis Niraparib (Sicherheitspopulation). 48% waren HRD-positiv. Diese Gruppe beinhaltete nicht nur Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation oder somatischer BRCA-Mutation, sondern auch Patientinnen ohne BRCA-Mutation. Bei 19% lag eine BRCA-Mutation vor (somatische oder Keimbahn). Im Median waren die Frauen mit 4 Therapielinien vorbehandelt. 27% erhielten Niraparib als fünfte oder spätere Therapie. 33% waren platinresistent und 35% waren platinrefraktär (1).

Vielversprechende Wirksamkeit

Zum Zeitpunkt des Datenschnitts am 11. April 2018 war die Rekrutierung abgeschlossen. 21 Patientinnen wurden weiterhin mit Niraparib behandelt. Das mediane Follow-Up für das Gesamtüberleben betrug 12,2 Monate. 391 Patientinnen waren für das Ansprechen auswertbar. Die Gesamtansprechrate in der primären Wirksamkeitspopulation – HRD-positive Patientinnen, die mit 3 oder 4 Therapielinien vorbehandelt waren und auf ihre letzte platinbasierte Chemotherapie angesprochen hatten – lag bei 28%, die mediane Dauer des Ansprechens betrug bei diesen 47 Patientinnen 9,2 Monate (95% CI: 5,9-nicht bestimmbar). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 5,5 Monaten (95% CI: 3,5-8,2). Die Krankheitskontrollrate (komplettes und partielles Ansprechen sowie Krankheitsstabilisierung) betrug 68% (1).

In der modifizierten Per-Protokoll-Population (n=456) betrug die Gesamtansprechrate 8%, die mediane Dauer des Ansprechens 9,4 Monate (95% CI: 6,6-18,3). Das mediane Gesamtüberleben lag bei 17,2 Monaten (95% CI: 14,9-19,8). In den einzelnen Biomarker-Subgruppen unterschied sich die mediane Ansprechdauer mit 9,2 Monaten bei den Frauen mit BRCA-Mutation, 9,2 Monaten bei den HRD-positiven und 10,1 Monaten bei den HRD-negativen Patientinnen kaum. Das mediane Gesamtüberleben war bei Vorliegen einer BRCA-Mutation mit 26,0 Monaten am längsten. Bei den HRD-positiven Patientinnen lag es bei 19,0 Monaten und bei den HRD-negativen bei 15,5 Monaten (1).

Vorteile beim Gesamtüberleben

Verschiedene Arbeiten weisen darauf hin, dass ein klinischer Benefit mit Vorteilen beim Gesamtüberleben assoziiert ist, v.a. bei einem progressionsfreien Intervall von mindestens 6 Monaten (4-6). Aus diesem Grund wurde der Anteil der Patientinnen mit einem klinischen Benefit (komplettes oder partielles Ansprechen oder Krankheitsstabilisierung) nach 16 und nach 24 Wochen erfasst: Bei 29% der 456 Patientinnen wurde nach 16 Wochen ein klinischer Benefit durch die Niraparib-Monotherapie verzeichnet, nach 24 Wochen bei 19%. Eine Krankheitsstabilisierung zeugt von einer signifikanten klinischen Aktivität, so die Autoren. In der QUADRA-Studie hatten die Patientinnen mit einer Krankheitsstabilisierung (gemäß RECIST 1.1) über 24 Wochen oder mehr in einer post-hoc-Analyse ein ähnliches medianes Gesamtüberleben wie die Patientinnen, die partiell oder komplett auf die Niraparib-Therapie angesprochen hatten – in beiden Gruppen wurde ein medianes Gesamtüberleben von 28 Monaten dokumentiert (1).

Verlängertes PFS im Vergleich zur vorangegangenen Therapielinie

In post-hoc exploratorischen Analysen wurde untersucht, ob die Krankheitsstabilisierung durch Niraparib über den natürlichen Verlauf der Erkrankung – bei dem die progressions- und therapiefreien Intervalle zwischen den einzelnen Rezidiven kürzer werden und die Ansprechraten abnehmen – hinausgeht. Dazu wurde die Zeit bis zur Progression unter Niraparib mit der Zeit bis zur Progression unter der letzten vorangegangenen Therapie verglichen und ein Progression-Free Survival Quotient (progression-free suvival ratio) bestimmt. Bei 35% der 187 Patientinnen, die Niraparib mindestens als vierte Therapielinie erhielten, lag der Quotient über 1,3 (1). Ein Quotient von 1,3 wurde in klinischen Studien mit zielgerichteten Therapien als konservative Schätzung für einen Therapievorteil herangezogen, um auch einen klinisch relevanten Benefit zu erfassen, der aber keine partielle oder komplette Remission war (7,8). Das PFS war im Durschnitt um 4,1 Monate länger als unter der letzten vorangegangenen Therapie.

Sicherheit konsistent mit bekannten Daten

Häufigste Therapie-bezogene unerwünschte Ereignisse von Grad ≥ 3 waren Anämien (24%), und Thrombozytopenien (21%). Bei 62% der Patientinnen war aufgrund unerwünschter Ereignisse eine Therapieunterbrechung notwendig, bei 47% wurde eine Dosisreduktion vorgenommen. 21% brachen die Therapie ab. Wie bereits in der NOVA-Studie ging auch in der QUADRA-Studie die Inzidenz hämatologischer unerwünschter Ereignisse nach der Modifikation der Anfangsdosis von 300mg Niraparib täglich deutlich zurück. Die häufigsten Therapie-bezogenen unerwünschten Ereignisse (alle Grade) waren Übelkeit (58%), Erbrechen (32%) und Verstopfung (17%). Die Beobachtungen zur Sicherheit der Niraparib-Therapie in der QUADRA-Studie entsprachen damit den bereits bekannten Sicherheitsdaten, wobei die Patientinnen der QUADRA-Studie stärker vorbehandelt waren und eine größere Krankheitslast aufwiesen, so die Autoren (1).

Fazit

Dass PARP-Inhibitoren bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom und einer BRCA-Mutation eine neue Therapieoption sind, wurde bereits gezeigt. Die QUADRA-Studie konnte dies nun für eine breitere Patientinnenpopulation unter Beweis stellen und liefert Hinweise darauf, dass nicht nur Patientinnen mit einer BRCA-Mutation von der Monotherapie mit einem PARP-Inhibitor profitieren. Vielmehr sollte die Indikation auf alle HRD-positiven Patientinnen ausgedehnt werden, so die Autoren der Studie.

Die Daten der QUADRA-Studie liefern außerdem Hinweise, dass der klinische Benefit nach 24 Wochen ein wichtiger Outcome-Parameter sein könnte, denn der beobachtete Vorteil beim Gesamtüberleben bei den Patientinnen mit klinischem Benefit nach 24 Wochen wurde über alle Subgruppen hinweg gesehen, auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation und ohne HRD. Allerdings ist festzustellen, dass die offene und einarmige Studie nur für den primären Wirksamkeitsendpunkt statistisch ausreichend gepowert war und die Daten zum klinischen Benefit nach 24 Wochen aus post-hoc Analysen stammen.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

Quelle: www.journalonko.de

Literatur:

(1) Moore KN et al. Lancet Oncol 2019 Apr 1. pii: S1470-2045(19)30029-4. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30029-4 (E-pub ahead of print).
(2) Fachinformation Rubraca® 200 mg/- 250 mg/- 300 mg Filmtabletten. Stand Februar 2019.
(3) Mirza MR et al. N Engl J Med 2016; 375: 2154-64.
(4) Amiri-Kordestani L et al. J Clin Oncol 2016; 34 (suppl 15): e18091.
(5) Rose PG et al. Gynecol Oncol 2010; 117: 324-29.
(6) Cesano A et al. Int J Oncol 1999; 15: 1233-41.
(7) Texier M et al. Comput Math Methods Med 2018; 2018: 1672176.
(8) Von Hoff DD et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4877-83.


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