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Medizin

12. Juni 2019 HL: Brentuximab Vedotin in allen Therapielinien einsetzbar

Seit Februar 2019 ist Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD (A+AVD) zur Erstlinientherapie erwachsener Patienten mit CD30+ Hodgkin-Lymphom (HL) im Stadium IV zugelassen (1). Als vierte Zulassung beim Hodgkin-Lymphom für Brentuximab Vedotin, ermöglicht es den Einsatz über alle Therapielinien hinweg: Als Konsolidierung nach einem ersten Rezidiv sowie in der rezidivierten oder refraktären (r/r) Situation ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat als Monotherapie bereits ein in Leitlinien empfohlener und etablierter Standard (2,3). Es ist zudem in der Wiederholungsbehandlung wirksam (4), was dessen Anwendung in den verschiedenen Therapielinien ermöglicht.
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Erweiterung um zielgerichteten Bestandteil

Die Stärken von Brentuximab Vedotin (Adcetris®): Es wirkt zielgerichtet gegen CD30-positive Tumorzellen (1), es zeigt anhaltende Wirksamkeit (5,6) und kann erwachsenen r/r HL-Patienten bei Erreichen einer kompletten Remission (CR) eine Chance auf Heilung eröffnen (6). Bislang war die Kombinations-Chemotherapie ABVD die einzige Alternative zum Kombinations-Regime BEACOPP eskaliert, das im Stadium IV beim HL in Deutschland meist angewendet wird. Mit Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD wird das Spektrum der verfügbaren Erstlinientherapien beim HL nun erstmals um einen zielgerichteten Bestandteil erweitert. Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat bindet spezifisch an die CD30-positiven Lymphom-Zellen. Erst nach dessen Einschleusen in die Tumorzelle wird der Linker im sauren lysosomalen Milieu gespalten und das Toxin in die Zelle freigesetzt, wo es die mitotische Spindel zerstört und die Apoptose einleitet (7,8).

Zielgerichtete Erstlinientherapie für HL-Patienten im Stadium IV: A+AVD

In der randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie ECHELON-1 erhielten zuvor unbehandelte erwachsene HL-Patienten im Ann Arbor Stadium III und IV entweder A+AVD oder das Kombinations-Chemotherapieregime ABVD. Der primäre Endpunkt, das modifizierte PFS (mPFS), wurde definiert als die Zeit bis zur Progression, zum Tod oder zum Verabreichen von Folgetumortherapien für Patienten bei nicht komplettem Ansprechen auf die Erstlinientherapie (9).

In der Zulassungstudie profitierten insbesondere HL-Patienten im Stadium IV von der Behandlung mit dem A+AVD-Regime – daher erfolgte die Zulassung in dieser Patientengruppe (9,10). Diese Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS versus ABVD mit einer Hazard Ratio von 0,71 (p=0,023) – entsprechend einer Risikoreduktion für Progress, Tod oder Folgetherapie von 29%. Nach 2 Jahren war das Gesamtüberleben mit A+AVD um 4% höher als unter ABVD (9,10).

Konsolidierung mit anhaltender Wirksamkeit

Bei Auftreten des ersten Rezidivs wird in den Leitlinien eine Reinduktionstherapie mit nachfolgender Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation (ASCT) empfohlen (2,3). Seit 2016 steht mit Brentuximab Vedotin eine Substanz zur konsolidierenden Behandlung von Patienten mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach ASCT zur Verfügung (1).

In die doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie AETHERA wurden 329 erwachsene Patienten mit CD30-positivem HL eingeschlossen, die zuvor eine Hochdosischemotherapie und ASCT erhalten hatten. Sie wurden entweder alle 3 Wochen mit bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin (n=165) oder Placebo (n=164) und jeweils plus Best Supportive Care behandelt (11). Die 2018 publizierten 5-Jahresdaten zeigen ein anhaltendes, signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) mit Brentuximab Vedotin: Das mediane 5-Jahres-PFS mit Brentuximab Vedotin wurde noch nicht erreicht und lag im Placeboarm bei 15,8 Monaten. Die 5-Jahres-PFS-Rate betrug 59% mit Brentuximab Vedotin vs. 41% im Placeboarm. Die HR lag bei 0,521, entsprechend einer Risikoreduktion von 48%.

r/r HL: Chance auf Heilung bei kompletter Remission

Mit Brentuximab Vedotin kann sich auch die Prognose von Patienten verbessern, die wiederholt von einem Rezidiv betroffen oder therapierefraktär sind (r/r HL). In der zulassungsrelevanten Phase-II-Studie mit bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin alle 3 Wochen sprachen 96% der 102 erwachsenen
Patienten auf Brentuximab Vedotin an (12). In der Langzeitauswertung lag die geschätzte 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei 41% und das
mediane Gesamtüberleben (OS) bei 40,5 Monaten (6). Bei den 34 Patienten mit einer kompletten Remission (CR) war nach 5 Jahren das mediane OS und PFS noch nicht erreicht. 38% der CR-Patienten waren nach dieser Zeit noch in Remission und könnten als geheilt betrachtet werden (6).

Vorteil für die Praxis: PNP reversibel – Wiederholungsbehandlung möglich

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Brentuximab Vedotin gehören periphere Neuropathien (PNP). Diese sind in den meisten Fällen reversibel. In den klinischen Studien zeigte sich bei einem Großteil der Patienten ein vollständiges Abklingen oder eine Verbesserung der Symptome (1). Brentuximab Vedotin bietet zudem die Möglichkeit der Wiederholungsbehandlung, wenn damit in einer vorherigen Behandlung bereits eine komplette oder partielle Remission beobachtet wurde (4). In einer offenen multizentrischen Phase-II-Studie wurden mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat in dieser Patientenpopulation hohe Ansprechraten in der Wiederholungsbehandlung gezeigt. Von den HL-Patienten erreichten 30% eine CR und 30% eine PR. Das mediane PFS lag bei 9,9 Monaten (1,4).

Impulse in verschiedenen Therapielinien
 
  • Auf Basis seiner zielgerichteten und anhaltenden Wirksamkeit hat Brentuximab Vedotin seit der Erstzulassung 2012 in den verschiedenen Therapielinien immer wieder neue Impulse gesetzt:
  • Es kann als Kombination A+AVD bei erwachsenen Patienten mit bislang unbehandeltem HL im Stadium IV das Gesamtüberleben gegenüber ABVD erhöhen (9,10).
  • Es ermöglicht erwachsenen Patienten nach einem Rezidiv, die nach einer ASCT ein erhöhtes Risiko für ein weiteres Rezidiv oder eine Progression haben, eine konsolidierende Behandlung mit langanhaltender Wirksamkeit (5).
  • Es eröffnet erwachsenen r/r HL-Patienten eine neue Chance auf Heilung (bei CR) (6).

Quelle: Takeda

Literatur:

(1) Aktuelle Fachinformation Adcetris®.
(2) Onkopedia Leitlinien Hodgkin Lymphom 01/2018. www.onkopedia.com (abgerufen 05/2019).
(3) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin Lymphoms bei erwachsenen Patienten, Kurzversion 2.0, 2018; AWMF Registernummer: 018/029 OL, http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/hodgkin-lymphom/ (abgerufen 05/2019).
(4) Bartlett NL et al., J Hematol Oncol 2014; 7: 24.
(5) Moskowitz CH et al., Blood 2018; 132: 2639-2642.
(6) Chen R et al., Blood 2016; 128: 1562-1566.
(7) Francisco JA et al. Blood 2003; 102: 1458-1465.
(8) Senter PD et al. Nat Biotechnol 2012; 30: 631-637.
(9) Connors JM A et al., N Engl J Med 2018; 378: 331-344.
(10) Hutchings M et al., Poster presented at ISHL 2018 #0136.
(11) Moskowitz CH et al., Lancet 2015; 385:1853-1862.
(12) Younes A et al., J Clin Oncol 2012; 30: 2183-2189.


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