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Medizin

18. Juni 2018 CLL: 50% der Patienten mit Rezidiv unter Ibrutinib haben BTK- und PLCG2-Mutationen

Erworbene Mutationen im Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Gen an Position C481, der Bindestelle von Ibrutinib, oder seltener im PLCG2-Gen wurden in prä- und post-Rezidivproben von CLL-Patienten, die mit Ibrutinib behandelt wurden, gefunden. Da die Real-world-Evidenz hinsichtlich der Häufigkeit solcher Mutationen in rezidivierenden Patienten sowie in solchen mit dauerhaftem Ansprechen fehlt, war das Ziel einer Studie der europäischen Forschungsinitiative zu CLL (European Research Initiative on CLL, ERIC), die Prävalenz dieser Mutationen bei CLL-Patienten, die rezidivieren oder auf Ibrutinib ansprachen, in einem Real-world-Setting zu bestimmen.
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Eingeschlossen wurden 79 CLL-Patienten, die in 14 Studienzentren weltweit mit Ibrutinib behandelt wurden. Von den bisher analysierten Patienten (n=26) erlitten 13 Patienten (50%) unter Ibrutinib einen Progress (median 23 Monate, Range: 3-56 Monate), die andere Hälfte (Ibrutinib-Responder) zeigte beim letzten Follow-up ein anhaltendes Ansprechen (median 33 Monate, Range: 16-58).

Das beste Ansprechen auf Ibrutinib unter den 13 rezidivierten Patienten war eine partielle Remission (PR), bei den Ibrutinib-Respondern erreichten hingegen 11 eine PR und 2 eine komplette Remission (CR). Die Proben der Ibrutinib-Responder wurden nach mind. einem Jahr Behandlung gewonnen, die mediane Zeit seit dem Beginn der Ibrutinib-Gabe betrug im Median 17 Monate (Range: 12-37). Die Proben der rezidivierten Fälle wurden zum Zeitpunkt des Rezidivs gewonnen, median 26 Monaten nach Therapiebeginn (Range: 3-56).

7 von 13 rezidivierten Patienten (54%) wiesen zum Zeitpunkt des Rezidivs eine BTK C481S/R-Mutation auf (variant allelic frequency, VAF: 4,4% > 51,8%). Von den 7 mutierten Patienten hatte einer 2 Mutationen im BTK C481-Hotspot mit verschiedenen VAFs (13,2% und 51,8%), 2 wiesen 2 Mutationen im PLCG2-Gen auf (VAF: 2,3% > 28,5%) und ein Patient hatte eine Mutation mit geringer Häufigkeit (low frequency mutation) in PLCG2 (p.M1141R: 1,5%). Kein Patient hatte Hotspot-PLCG2-Mutationen ohne BTK-Mutationen. Die Mediane Zeit bis zur Progression war bei Patienten ohne BTK/PLCG2-Mutationen länger (32,5 vs. 13 Monate). Nach Ibrutinib-Versagen erhielten 5 Patienten eine Kombination von Idelalisib+Rituximab, 6 Patienten Venetoclax und 2 Obinutuzumab alleine oder in Kombination. Das Ansprechen auf die nächste Therapielinie in 6/7 Patienten mit BTK-Mutation (1 CR, 2 PR und 3 Therapieversagen) unterschied sich nicht von dem für Patienten ohne Mutationen (3 PR, 3 Therapieversagen).

Bei 12 von 13 Ibrutinib-Respondern (92%) wurden keine Mutationen im BTK- oder PLCG2-Gen detektiert. Die Probe eines Patienten, der immer noch anspricht, jedoch mit einer ansteigenden Lymphozytenanzahl, wies nach über einem Jahr eine BTK C481S-Mutation (VAF: 19,5%) und 2 Hotspot-Mutationen in PLCG2 auf (p.L845F [28,5%] und p.D993H [2,3%]). Ein Patient, der nach 17,5 Monaten Behandlung Ibrutinib-sensibel war, zeigte BTK C481S-Mutationen in kleinen Subklonen (VAF: 1,1% und 2,3%) und eine low frequency variant in PLCGS L848R vor Behandlungsbeginn ohne Anstieg während der Behandlung.         

Vorläufige Ergebnisse dieser multizentrischen, internationalen Studie zeigten, dass 50% der Patienten, die unter Ibrutinib rezidivierten, BTK C481-Mutationen hatten, die oft mit PLCG2-Mutationen assoziiert waren. Das Fehlen von Mutationen in diesen Genen war mit einer längeren Zeitspanne bis zur Progression assoziiert. Diese Ergebnisse deuten auf das Auswachsen mehrerer resistenter Klone hin und lassen auf zahlreiche Resistenzmechanismen schließen, die für die Entwicklung innovativer Therapien erforscht werden müssen, um das Outcome von CLL-Patienten, die unter Ibrutinib rezidivieren, zu verbessern.  

übers. von um

Quelle: EHA 2018

Literatur:

EHA 2018, Bonfiglio S et al. Abstract LB2601


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