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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. August 2017

Highlights aus der Hämatologie und Onkologie 2017: B-Zell-Lymphome, Ovarialkarzinom und kolorektales Karzinom im Fokus

Auf nationalen und internationalen Kongressen im ersten Halbjahr 2017 wurden aktuelle Studiendaten zu hämatologischen Malignomen und soliden Tumoren vorgestellt, die das Potenzial besitzen, den klinischen Alltag jetzt oder in naher Zukunft zu verändern. Experten gaben beim 38. Münchener Fachpresse-Workshop einen Überblick über aktuelle Entwicklungen auf den Kongressen und arbeiteten heraus, welche neuen Erkenntnisse „practice changing“ sind. Prof. Dr. Christian Buske, Ulm, betonte, dass durch die Einführung des ersten Rituximab-Biosimilars (Truxima®) eine neue, wichtige therapeutische Option für die Behandlung von B-Zell-Lymphomen zur Verfügung stehe, die vergleichbar wirksam und sicher sei wie das Rituximab-Originalpräparat, aber deutlich kostengünstiger. Prof. Dr. Sven Mahner, München, betonte die Rolle von PARP-Inhibitoren als derzeitige und zukünftige Behandlungsoptionen beim Ovarialkarzinom-Rezidiv.
Mahner erinnerte daran, dass Patientinnen aktuellen Studiendaten zufolge von einer Therapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib (Zejula®) hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens deutlich profitieren, und zwar unabhängig vom Vorliegen einer BRCA-Mutation und dem Ausmaß der vorherigen Remission unter Chemotherapie. PD Dr. Sylvie Lorenzen betonte, dass der Therapieerfolg beim metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) entscheidend davon abhänge, dass die verschiedenen zytostatischen und molekularbiologisch gezielten Therapien in der richtigen Sequenz eingesetzt werden. Lorenzen betonte die Bedeutung der oralen zytostatischen Kombination Trifluridin/Tipiracil (Lonsurf®) für fortgeschrittene Therapielinien. Die Kombination verlängere bei guter Verträglichkeit klinisch relevant das Überleben von Patienten, die alle verfügbaren Therapielinien durchlaufen haben.

In der Behandlung der B-Zell Non-Hodgkin Lymphome (B-NHL) sind insbesondere durch die Einführung des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab vor über zehn Jahren erhebliche Fortschritte erzielt worden, sagte Prof. Buske bei der Veranstaltung in München. So konnte sowohl bei den aggressiven wie auch den indolenten B-NHL durch den Einsatz des monoklonalen Antikörpers – meist in Kombination mit einer Chemotherapie – ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) sowie Gesamtüberleben (OS) erzielt werden. Auch heute noch sei der Einsatz des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab in Kombination mit Chemotherapie essentieller Bestandteil der Therapie für B-NHL. „Rituximab ist überall und wird in absehbarer Zeit seine Bedeutung nicht verlieren“, sagte Buske. Der Versuch, neue anti-CD20 Antikörper in den klinischen Alltag zu integrieren, sei bislang nur teilweise erfolgreich gewesen.

Biosimilars – keine Biologika zweiter Klasse

In dieser Situation sieht Buske die Entwicklung von Rituximab-Biosimilars als sehr bedeutsam an, da diese Wirksubstanzen bei vergleichbarer Effektivität und Verträglichkeit reduzierte Kosten versprechen. So würden finanzielle Freiräume für andere innovative Therapieoptionen geschaffen. Biosimilars werden erst nach einem strengen Überprüfungs- und Zulassungsprozess durch die EMA für den klinischen Einsatz zugelassen (1, 2).

CT-P10 (Truxima®) ist das erste Rituximab-Biosimilar, das in Europa für die Behandlung von B-NHL zugelassen wurde und seit Mitte Mai 2017 auf dem deutschen Markt verfügbar ist. Die Zulassung, die alle Indikationen des Originalpräparats umfasst, beruht laut Buske unter anderem auf Daten einer prospektiv randomisierten Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem follikulärem Lymphom (Studie 3.3), bei der CT-P10 gegen das Rituximab-Originalpräparat (RituxanTM) getestet wurde, beide in Kombination mit der Chemotherapie CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) (3).

Hinsichtlich der Pharmakokinetik lagen beide pharmakokinetischen Kenngrößen – das Verhältnis der AUCtau-Werte sowie das Verhältnis der CmaxSS-Werte von Biosimilar und Originalpräparat – innerhalb des vorab definierten Äquivalenzbereichs. Somit konnte laut Buske Äquivalenz zwischen dem biosimilaren und Originalantikörper nachgewiesen werden (3). Ähnliches galt für eine andere funktionale Kenngröße, die Abnahme der Zahl der B-Lymphozyten nach Applikation der jeweiligen Antikörper.

Primärer Endpunkt für die Wirksamkeit in der Studie 3.3 war die Gesamtansprechrate (ORR) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) aus dem Jahr 1999. CT-P10 erwies sich mit einer ORR von 97,0% als vergleichbar gut wie der Original-Antikörper mit 92,6%. Die ORR-Differenz zwischen beiden Behandlungsarmen betrug 4,3% und lag unterhalb des zuvor als Nicht-Unterlegenheits-Grenze definierten Wertes. Nach einer Nachbeobachtungszeit von im Mittel 17 Monaten war zudem beim PFS kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen beiden Armen zu erkennen (p=0,4802) (4). Auch therapieassoziierte Nebenwirkungen traten unter dem Original und unter CT-P10 vergleichbar häufig auf (80% vs. 82,9%). Die Verträglichkeit und die Sicherheit waren über die 8 Zyklen der Induktionstherapie in beiden Behandlungsarmen vergleichbar (4).

Die Ergebnisse der Studie zeigen laut Buske zweifelsfrei die „Gleichheit“ von CT-P10 gegenüber dem Originalpräparat bezüglich der Kriterien Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und klinische Wirksamkeit (gemessen anhand der Parameter ORR und PFS) (3). „Das ist für uns insofern practice changing“, weil wir durch die Ergebnisse erstmals eine Biosimilar Alternative zu dem Originalpräparat Rituximab zur Verfügung haben“ betonte Buske. Derzeit laufe eine weitere Phase-III-Studie (3.4) bei Patienten mit neu diagnostiziertem follikulären Lymphom, die die Wirksamkeit und Sicherheit von CT-P10 im Vergleich zum Originalpräparat als Monotherapie bei Patienten mit niedriger Tumorlast überprüft. Darin sei in der Erhaltungsphase nach der Induktion auch ein „Switch“ vom Originalpräparat auf CT-P10 vorgesehen.

Buske betonte zum Abschluss, dass es im klinischen Alltag im Sinne der Patientenkommunikation unabdingbar sei, die Patienten an der Entscheidung zu beteiligen, ob sie mit dem Original oder Biosimilar behandelt werden. „Transparenz ist wesentlich“, sagte Buske. Die Patienten müssten aber auch darüber informiert werden, dass die Unterschiede zwischen Biosimilar und Original nicht größer seien als die zwischen verschiedenen Chargen des Originals. Buske würde ohne Bedenken Patienten mit indolenten Lymphomen mit CT-P10 behandeln und auch vom Original auf CT-P10 switchen. Bei aggressiven Lymphomen wünscht sich der Ulmer Hämatologe noch weitere klinische Daten, um ein besseres „Bauchgefühl“ bei der emotionalen Thematik „Switch“ zu haben. Buske zeigte sich jedoch überzeugt, dass in wenigen Jahren biosimilare Antikörper von Ärzten und Patienten uneingeschränkt als gleichberechtigte Therapiealternativen anerkannt sein werden.

Ovarialkarzinom: PARP-Inhibitoren auf dem Weg zum neuen Therapiestandard

Eine neue Gruppe von Wirksubstanzen, die das Enzym Poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) hemmen (PARP-Inhibitoren), blockieren in den Zellen Signalwege, die für die DNA-Reparatur zuständig sind. Die Hemmung dieser Reparatur-Mechanismen führt zum Absterben der Tumorzellen. Die PARP-Inhibitoren Olaparib (bereits zugelassen) und Niraparib (derzeit im EU-Zulassungsprozess) stellen wichtige Erweiterungen des Behandlungsspektrums beim Ovarialkarzinom-Rezidiv dar, berichtete Prof. Sven Mahner, München und stellte klinisch bedeutsame Studiendaten von den Jahreskongressen 2017 der SGO (Society of Gynecologic Oncology) und ASCO (American Society of Clinical Oncology) vor. Die auf dem SGO 2017 vorgestellte Phase-III-Studie SOLO2 habe gezeigt, dass sich bei BRCA-mutierten Patientinnen mit Ovarialkarzinom unter dem Einfluss einer Erhaltungstherapie mit Olaparib gegenüber Placebo das mediane PFS deutlich verlängerte (19,1 vs. 5,1 Monate; HR 0,30; p<0,0001) (5). Eine beim ASCO vorgestellte Analyse der Lebensqualität der Studienteilnehmerinnen ergab, dass trotz bekannter Nebenwirkungen wie Nausea und Fatigue ein positiver Gesamteffekt einer Therapie mit Olaparib nachweisbar war (6).

Hinsichtlich des PARP-Inhibitors Niraparib wurde in der multinationalen Phase-III-Studie ENGOT-OV16/NOVA untersucht, ob eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom-Rezidiv nach erfolgter Platin-Therapie die Remission erhalten und die Progression hinauszögern kann. In die Studie wurden 553 Patientinnen mit Platin-sensitivem „High Grade“-Ovarialkarzinom eingeschlossen, die mindestens 2 Platin-haltige Chemotherapien erhalten hatten, auf die Behandlung angesprochen hatten und sich derzeit in Remission befinden. Die Patientinnen erhielten in einer 2:1 Randomisierung täglich entweder den Niraparib oder Placebo bis zum Progress. Auswertbar waren 203 Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutationen (gBRCAmut) und 350 Patientinnen ohne diese Mutation.

Wie Mahner berichtete, verbesserte Niraparib signifikant das PFS (primärer Studienendpunkt) der Patientinnen im Vergleich zu Placebo. Bei Patientinnen mit BRCA-Mutation war der Unterschied besonders ausgeprägt mit einem PFS von 21,0 Monaten unter Niraparib vs. 5,5 Monaten unter Placebo (HR=0,27; p<0,0001) (7). Aber auch bei Patientinnen ohne BRCA-Mutation war die Therapie sehr effektiv: Das mediane PFS wurde von 3,9 auf 9,3 Monate verlängert (HR=0,45; p<0,0001). Auch bei den sekundären Endpunkten „Chemotherapie-freies Intervall“ und „Zeit bis zur nachfolgenden Therapie“ wurde laut Mahner ein signifikanter Vorteil für Niraparib im Vergleich zu Placebo dokumentiert, der ebenfalls unabhängig vom BRCA-Keimbahnmutationsstatus der Frauen war. Es zeigten sich zudem keine Anzeichen für einen negativen Effekt auf Folgetherapien.

Nebenwirkungen unter Niraparib waren meist hämatologischer Art und durch Dosisanpassungen gut handhabbar. Die häufigsten Grad 3/4-Nebenwirkungen unter dem PARP-Inhibitor waren Thrombozytopenie (33,8% vs. 0,6% unter Placebo), Anämie (25,3% vs. 0%), Neutropenie (29,6% vs. 1,7%) und Fatigue (8,2% vs. 2,2%). Es kam nur zu einer geringen Rate an Therapieabbrüchen von 14,7%.

Eine auf dem ASCO 2017 vorgestellte Analyse ergab laut Mahner zudem, dass Patientinnen mit oder ohne BRCA-Mutation unabhängig vom Ausmaß der vorherigen Remission unter Chemotherapie von einer Niraparib Erhaltungstherapie profitieren (8). Die EU-Zulassung für Niraparib werde im Herbst 2017 erwartet, schloss Mahner. Im Gegensatz zu Olaparib werde eine BRCA-Mutation aller Voraussicht nach keine Voraussetzung für die Therapie sein, nachdem die amerikanischen Behörden die Zulassung auch bereits ohne BRCA-Mutationsnachweis ausgesprochen haben.

mCRC: Die bestmögliche Behandlung in allen Therapielinien wählen

Die medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCrC) haben sich in den vergangenen Jahren wesentlich verbessert, was sich in deutlich verlängerten Überlebenszeiten für betroffene Patienten widerspiegelt, erklärte PD Dr. Sylvie Lorenzen, München. Mit der Erweiterung des systemischen Armamentariums steigen aber auch die Anforderungen an den behandelnden Arzt, sich für die adäquate Therapie zu entscheiden. Für die Wahl der optimalen Sequenztherapie seien neben histopathologischen und molekularpathologischen Gesichtspunkten Tumorbiologie und Tumorausdehnung, Patientencharakteristika, vorangegangene Therapien, der Patientenwunsch und nicht zuletzt das Behandlungsziel entscheidend. Lorenzen erinnerte daran, dass die mittleren Überlebenszeiten für Patienten mit mCrC heute bei rund 30 Monaten liegen (9, 10, 11). Das Vorgehen in der Erstlinie bestimme dabei die möglichen Folgetherapien und die Eignung des Patienten für weitere Therapielinien.

Entscheidend für den Therapieerfolg sei es, die verschiedenen zytostatischen und molekularbiologisch gezielten Therapien in der richtigen Sequenz einzusetzen. Es müsse ein „Continuum of Care“ einer optimierten Sequenztherapie in allen Therapielinien erreicht werden, so Lorenzen. Voraussetzung für die Wahl der effektivsten Therapiesequenz beim mCRC sei die Kenntnis der unterschiedlichen Subgruppen. Zu deren Identifikation seien neben klinischen Markern wie der Lokalisation des Primärtumors auch prädiktive Biomarker notwendig, von denen derzeit RAS, BRAF und die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) akzeptiert seien. Für zukünftige Therapiekonzepte ist laut Lorenzen zu erwarten, dass sich auch das Unterscheidungskriterium „rechtsseitiger vs. linksseitiger Tumor“ verstärkt in molekularen Tumorklassifizierungen widerspiegeln wird.

Für Patienten, die alle in Deutschland verfügbaren Therapieoptionen (inklusive Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-basierter Chemotherapien sowie Anti-VEGF- und Anti-EGFR-Therapien (bei RAS-Wildtyp)) durchlaufen haben, stand bis vor kurzem nur eine supportive Behandlung (BSC) zur Verfügung. Mit der oral zu verabreichenden Kombination Trifluridin/Tipiracil (TAS-102, Lonsurf®) gebe es nun eine Alternative, die bei guter Verträglichkeit das Überleben der Patienten signifikant und klinisch relevant verbessere und dazu beitrage, die Versorgungslücke für vorbehandelte Patienten zu schließen. In der Zulassungsstudie RECOURSE zeigte Trifluridin/Tipiracil gegenüber BSC einen Überlebensvorteil von 1,8 Monaten mit einer Reduktion des Sterberisikos um 32% (HR 0,68, p<0,001) (12). Auch das mediane PFS war unter Trifluridin/Tipiracil plus BSC mit 2 vs. 1,7 Monaten signifikant länger als unter Placebo plus BSC (HR für die Progression 0,48; p<0,001). Zudem zeigte sich unter Trifluridin/Tipiracil plus BSC eine Verlängerung der medianen Zeit bis zur Verschlechterung des ECOG-Status auf ≥2 um 1,7 Monate (5,7 vs. 4,0; HR=0,66; p<0,001). Wie Lorenzen berichtete, bestätigte eine aktualisierte Analyse den Überlebensvorteil von Trifluridin/Tipiracil plus BSC verglichen mit Placebo plus BSC: Es wurden eine 31%ige relative Reduktion des Sterberisikos (HR=0,69; p<0,0001) und eine Verlängerung des medianen OS um 2 Monate dokumentiert (13).

Die Nebenwirkungen von TAS-102 beschränkten sich nahezu ausschließlich auf die Knochenmarkstoxizität. Häufigste schwere Nebenwirkung (≥Grad 3) war Neutropenie (38% der Patienten), doch betrug der Anteil an Patienten mit febriler Neutropenie nur 4%. Lorenzens Resümee: Mit Trifluridin/Tipiracil steht für Patienten mit intensiv vorbehandeltem mCRC ein orales Zytostatikum zur Verfügung, das bei guter Verträglichkeit das Überleben der Patienten verlängert und dazu beiträgt, dass die Patienten über einen längeren Zeitraum einen guten Gesundheitsstatus aufrechterhalten können. Als besonderen Vorteil nannte Lorenzen, dass auch Patienten mit RAS-mutierten Tumoren in der Drittlinie von einer Behandlung mit Trifluridin/Tipiracil profitieren. Lediglich für Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren sei ein Benefit noch nicht sicher nachgewiesen.

Dr. Claudia Schöllmann
Quelle: Nachmittagssitzung des 38. Münchener Fachpresse-Workshops der POMME-med GmbH am 18. Juli 2017 in München; Gemeinsame Sponsoren: Mundipharma Deutschland GmbH & Co. KG, SERVIER Deutschland GmbH, TESARO Bio Germany GmbH
Literatur:
(1) Lipp HP. Kompendium Biosimilars 2016;1: 33-39
(2) Ludwig WD und Dicheva S. Kompendium Biosimilars 2017; 2: 7-12
(3) Kim WS et al. Lancet Haematolo 2017;4: e362 - e373
(4) Buske C et al. Poster präsentiert im Rahmen der 14th International Conference on Malignant Lymphoma, 14.-17. Juni 2017, Lugano, Schweiz, Abstract 223
(5) Pujade-Lauraine JA et al. SGO Annual Meeting on Women’s Cancer 2017; LBA 2
(6) Friedlander M et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5507).
(7) Mahner S et al. SGO Annual Meeting on Women’s Cancer 2017; Seminal Abstract
(8) Mirza MR et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5517
(9) Yamazaki K et al., Ann Oncol 2016, 27:1539-1546
(10) Heinemann V et al. Lancet Oncol 2014,15:1065-1075
(11) Cunningham D et al. Lancet Oncol 2013, 14:1077-1085
(12) Mayer RJ et al. N Engl J Med 2015;372(20):1909-19
(13) Mayer RJ et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 4S; abstr 634)
 
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