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30. Juni 2015

EHA 2015: 72 Monate Gesamtüberleben bis 2022 beim multiplen Myelom durch neue Wirkmechanismen und Kombinationen erwartet

"Mit Orangenschale, Stahl und Quinin wurden um das Jahr 1845 Patienten mit multiplem Myelom behandelt – wegen des antiinflammatorischen und zytotoxischen Ansatzes war dies gar nicht so falsch", sagte Paul Richardson, Boston, USA, doch erst mit Thalidomid und mit der Entwicklung des besser verträglichen Zweitgenerations-IMiDs Lenalidomid im Jahre 2002 gelang ein Meilenstein. "Das multiple Myelom ist immer noch nicht heilbar, aber es ist auf dem Weg zur chronischen Erkrankung. Da bei den meisten Patienten selbst bei kompletter Remission eine minimale Resterkrankung vorliegt, muss kontinuierlich therapiert werden, da Rezidive schwer unter Kontrolle zu bringen sind."

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Je besser das Ansprechen firstline, umso länger kann das Rezidiv hinausgezögert werden. Mit IMiDs und Zweitgenerations-Proteasominhibitoren wie Lenalidomid + Carfilzomib gelingt es heute auch in 3. oder 4. Linie, die Krankheit wieder über Monate zu kontrollieren. Wichtig ist jedoch vor allen die Induktion mit 2-3 Substanzen, entweder Bortezomib-basiert oder mit Lenalidomid/Dexamethason, sagte Richardson. Eine große Rolle spielen neue Therapien; auf dem diesjährigen ASCO wurden neben dem Histondeacetylase 6-Inhibitor Ricolinostat auch der monoklonale Antikörper Elotuzumab hervorgehoben (in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason wurde unter Elotuzumab das Progressionsrisiko bei Patienten mit RRMM um 30% vermindert, die Remissionsdauer um 4,5 Monate verlängert (1)). Das gegen CD38-exprimierende MM-Zellen gerichtete Daratumumab konnte in Kombination mit Lenalidomid ein geschätztes 1-Jahresüberleben von 65% erzielen (2). Als nächstes wende man sich natürlich auch beim multiplen Myelom dem vielversprechenden Feld der PD1-Inhibition zu, sagte Richardson.

Ältere MM-Patienten: kontinuierliche Rd-Therapie neuer Standard?

Die meisten MM-Patienten kommen nicht in Frage für eine ASCT, da sie über 70 Jahre alt sind und Komorbiditäten haben, sagte Thierry Facon, Lille, Frankreich. Er stellte eine aktuelle Analyse der FIRST-Studie zum Gesamtüberleben unter kontinuierlicher Therapie mit Lenalidomid/Dexamethason (Rd) vs. Melphalan/Prednison und Thalidomid (MPT) bei neudiagnostizierten MM-Patienten vor, die nicht für eine ASCT in Frage kamen (3). Die PFS- und OS-Vorteile blieben weiter erhalten unter kontinuierlicher Rd-Therapie ohne Resistenzentwicklung in der 2. Linie, bei besserer Verträglichkeit als unter MPT, daher sei Rd kontinuierlich als neuer Standard bei diesen Patienten zu empfehlen, so Facon.

Immunonkologie in der Pipeline

Besonders von den PD1-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) und PD-L1-Inhibitoren wie Atezolizumab, Avelumab sowie MEDI4736 erwartet man weitere Verbesserungen für Patienten mit soliden wie hämatologischen Tumoren.

Das Verständnis epigenetischer Mechanismen und der Immunmodulation ermöglicht neue Kombinationen und Targets, sagte Michael Pehl, Celgene CVP. So laufen derzeit Studien wie die Phase-II-Studie NCT02250326 beim NSCLC mit nab-Paclitaxel plus das orale Azacitidin CC-486. Eine Phase-I-Studie mit der Kombination Nivolumab + nab-Paclitaxel +/- Gemcitabin bei Pankreas-, Mammakarzinom und NSCLC hat mit der Rekrutierung begonnen (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02309177).

Daneben gibt es eine große Anzahl weiterer immunologischer Wirkansätze wie den CD47-Antikörper CC-90002 (NCT02367196), der sich gegen das auf Tumorzellen als Schutz vor Makrophagen exprimierte CD47 richtet, oder den Toll-like-Receptor 8 Motolimod, der zur Behandlung des Ovarialkarzinoms bereits den Orphan-drug-Status der FDA erhalten hat.

Effizienter in seiner Wirkung auf B- und T-Zellen als ein IMiD ist möglicherweise der pleiotrope Pathway-Modifier CC-122: er bindet an Cereblon – den Target-Rezeptor der IMiDs Thalidomid, Lenalidomid und Pomalidomid – und bewirkt dadurch den Abbau zweier Transkriptionsfaktoren, wodurch Interferon-stimulierende Gene unabhängig von der Interferonproduktion und -sekretion aktiviert werden, was bei diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)-Zellen in vitro und in vivo zur Apoptose führte (4).

Mit dem zunehmenden Verständnis des Krankheitsgeschehens und der Kombination neuer Wirkmechanismen wird sich das Gesamtüberleben der Patienten mit multiplem Myelom in den nächsten Jahrzehnten weiter steigern lassen. Zu diesem Schluss kommt eine umfangreiche amerikanische Analyse (5): während das mediane Gesamtüberleben in den Jahren 1990 bis 2001 relativ statisch bei etwa 30 Monaten lag, konnte es 2008 um 43% auf etwa 43 Monate gesteigert werden, und bis 2022 wird mit median 72 Monaten Gesamtüberleben gerechnet.

ab
Celgene, European Media Event, "Evolution in Multiple Myeloma Therapy: is this the turning Point?", im Rahmen des EHA, Wien, 12.6.15
Literatur:
 
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