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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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15. Mai 2012

Blockade der ErbB-Family: Effektive Therapieoption beim NSCLC

Die Therapie des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) hat sich in den vergangenen Jahren deutlich verbessert, was besonders zielgerichteten Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zu verdanken ist. Dennoch versterben jährlich insgesamt mehr als 42.000 Menschen in Deutschland an Lungenkrebs (alle Histologien), sodass weitere Fortschritte in der Therapie notwendig sind (1). Eine neue Therapieoption für NSCLC-Patienten könnte die Blockade mit Afatinib* sein, das die Rezeptoren der ErbB-Family inhibiert. Aktuelle Erkenntnisse dazu stellte Prof. Rainer Wiewrodt, Münster, auf einem Satellitensymposium im Rahmen des 53. DGP-Kongresses vor, der im Frühjahr 2012 in Nürnberg stattfand.
Wiewrodt gab zunächst einen kurzen Einblick in die ErbB-Family. Sie besteht aus den vier Rezeptor-Tyrosinkinasen EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4. Diese Rezeptoren sind bei vielen Krebsarten relativ häufig mutiert, so z.B. auch beim Lungenkarzinom. Zur ErbB-Signaltransduktion kommt es durch eine ligandenvermittelte Homo- oder Heterodimerbildung von je zwei ErbB-Rezeptoren. Dadurch wird die intrazelluläre Tyrosinkinase der Rezeptoren aktiviert und eine Signalkaskade in Gang gesetzt. So lassen sich die Proliferation, die Differenzierung und das Überleben der Tumorzellen beeinflussen (2-4).

Aktivierende EGFR-Mutationen beim NSCLC

Die bisher verfügbaren Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) zur Behandlung des metastasierten NSCLC, Gefitinib und Erlotinib, zeigen v.a. bei Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen wie Deletionen im Exon 19 (Del19) und L858R-Mutationen im Exon 21 antitumorale Aktivität (5, 6).

Blockiert man nun nicht nur EGFR, sondern auch weitere Rezeptoren der ErbB-Family wie HER2 und ErbB4, ergeben sich eventuell zusätzliche Optionen, wie Wiewrodt betonte (Abb. 1). Die vollständige und irreversible Blockade der gesamten ErbB-Family könnte eine höhere Wirksamkeit und anhaltende Antitumor-Aktivität bedeuten. Ein Blocker der ErbB-Family der nächsten Generation, der im Gegensatz zu den bisherigen TKIs mehrere Rezeptoren gleichzeitig selektiv und irreversibel zu blockieren scheint, ist Afatinib* (7, 8). Hinweise darauf, dass die Inhibition der ErbB-Family effektiv sein könnte, stellte Wiewrodt anhand der Ergebnisse der Studie LUX-Lung 2 vor (9). Das LUX-Lung-Studienprogramm schließt mehrere klinische Prüfungen ein, die die Effektivität und Sicherheit von Afatinib* in verschiedenen Therapielinien überprüfen.

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Abb. 1: Blockade der ErbB-Family (Boehringer Ingelheim, Germany, Copyright® 2011-2012).

LUX-Lung 2: Afatinib* in der Erstlinien- und Zweitlinientherapie des NSCLC

Die Phase-II-Studie Lux-Lung 2 wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Afatinib* bei Patienten mit einem metastasierten Adenokarzinom der Lunge und Mutationen in den Exons 18 bis 21 zu untersuchen. Eingeschlossen werden konnten chemonaive Patienten und Patienten, die bereits eine Chemotherapie erhalten hatten. Dementsprechend wurde Afatinib* als Erstlinientherapie (n=61) oder Zweitlinientherapie (n=68) eingesetzt (9).

Die Teilnehmer der Studie erhielten 50 mg Afatinib* einmal täglich oral. Nach Anpassung des Protokolls konnte die Dosierung um 10 mg auf 40 mg pro Tag reduziert werden. Die Therapie erfolgte bis zur Krankheitsprogression. Als primärer Endpunkt wurde der Anteil an Patienten mit einem objektiven Ansprechen, das heißt mit kompletter oder partieller Remission, bestimmt (9).

LUX-Lung-2-Studie mit hoher objektiver Ansprechrate

„Die Therapie mit Afatinib* hat in dieser Studie zu einem sehr guten Ansprechen geführt“, hob Wiewrodt hervor. Bei etwa 60% der Patienten wurde ein objektives Ansprechen beobachtet (Tab. 1). Dieses Resultat wurde sowohl durch die unabhängige Auswertung als auch die Auswertung der ärztlichen Prüfer bestätigt. Stratifiziert nach der Art der Mutationen zeigten vor allem die Patienten mit den aktivierenden Mutationen Del19 und L858R (n=106) eine hohe objektive Ansprechrate. Aber auch Patienten mit seltenen Mutationen (n=23) konnten in dieser Untersuchung von einer Afatinib*-Therapie profitieren. Zwar wiesen in diesem Kollektiv weniger Patienten ein objektives Ansprechen auf, aber eine partielle Remission bei zirka 40% der Patienten mit seltenen Mutationen sei, so Wiewrodt, jedoch ein gutes Ergebnis (9).

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Tab. 1: Therapieansprechen unter Afatinib* in der LUX-Lung-2-Studie (modifiziert nach (9)).

Insgesamt ließ sich bei 82% der Patienten eine Krankheitskontrolle erreichen. Betrachtet man alle Patienten gemeinsam (Erst- und Zweitlinienpatienten, Deletionen im Exon 19, L858R-Mutation, seltene Mutationen), so betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in der unabhängigen Auswertung 10,1 Monate, nach Daten der Investigatoren blieben die Patienten im Median 13,7 Monate progressionsfrei. In der Subgruppenanalyse konnte zudem gezeigt werden, dass das PFS in der Erstlinie mit 15,6 Monaten länger ausfiel als in der Zweitlinie mit 10,5 Monaten (Investigator Assessment). In einem unabhängigen Review dieser Daten bestätigte sich das Ergebnis mit einem PFS von 12,0 Monaten (Erstlinie) und 8,0 Monaten (Zweitlinie) (Abb. 2) (9).

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Abb. 2: Progressionsfreies Überleben unter Berücksichtigung der Therapielinie (unabhängige Auswertung) (modifiziert nach (9)).

Das mediane Gesamtüberleben in der Lux-Lung-2-Studie lag für die Gesamtpopulation (Erst- und Zweitlinientherapie) bei 24,8 Monaten, mit besseren Ergebnissen für die Deletion im Exon 19 und die L858R-Mutation im Vergleich mit den seltenen Mutationen (38,7 und 31,5 versus 16,3 Monate). Betrachtet man nur die Gruppe der Afatinib*-Erstlinientherapie, wurde der Median für das Gesamtüberleben noch nicht erreicht. In der Zweitlinie lag das mediane Gesamtüberleben bei 23,3 Monaten, berichtete Wiewrodt weiter (9).

Nebenwirkungsprofil von Afatinib* in der LUX-Lung-2-Studie

Im Weiteren ging der Experte auf die spezifischen Grad-3-Nebenwirkungen unter Afatinib* ein. Dazu gehörten bei dieser Studie vor allem Diarrhö, Hautausschlag und Stomatitis, die unter einer Afatinib*-Dosierung von 40 mg pro Tag (7%, 7% und 0%) deutlich seltener auftraten als unter einer Dosierung von 50 mg pro Tag (22%, 28% und 8%) (9). Dies decke sich mit seinen klinischen Erfahrungen mit Afatinib*, so Wiewrodt weiter. Insgesamt war das Nebenwirkungsprofil in der LUX-Lung-2-Studie unter einer Dosierung von 40 mg akzeptabel und mögliche Nebenwirkungen waren in dieser Patientengruppe gut zu handhaben.

*Afatinib befindet sich noch in der klinischen Entwicklung. Seine Sicherheit und Wirksamkeit sind bisher noch nicht vollständig untersucht.

Literaturhinweise:
(1) Krebs in Deutschland 2007/2008. Robert Koch-Institut, Berlin 2012
(2) Hynes NE, Lane HA. Nat Rev Cancer. 2005; 5(5): 341-54
(3) Wieduwilt MJ, Moasser MM. Cell Mol Life Sci. 2008; 65(10): 1566-84
(4) Lurje G, Lenz HJ. Oncology. 2009; 77(6): 400-10
(5) Mok T et al. NEJM 2009; 361(10): 947-57
(6) Rosell R et al. Lancet Oncol. 2012; 13(3): 216-7
(7) Li D et al. Oncogene. 2008, 27: 4702-4711
(8) Reid A et al. Eur J Cancer. 2007; 43(3): 481-489
(9) Yang JC et al. Lancet Oncol. 2012 Mar 23. (Epub ahead of print)

Mit freundlicher Unterstützung von Boehringer Ingelheim
Quelle: Satellitensymposium „Mit gezielter Diagnostik zur gezielten Therapie“ der Firma Boehringer Ingelheim, DGP 2012
 
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