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Medizin
GTH 2021 30. März 2021

Entwicklungen in der Hämostaseologie im Fokus

Anlässlich der 65. Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH) tauschten sich Experten und zahlreiche virtuelle Teilnehmer unter anderem über aktuelle und zukünftige Behandlungen von Blutgerinnungsstörungen aus. Besondere Aufmerksamkeit lag dabei auf neuen gentherapeutischen Verfahren und Anti-TFPI-Therapeutika in der Hämophilie, die sich aktuell noch in klinischer Entwicklung befinden, die herkömmliche Behandlung mit Faktorpräparaten aber ergänzen oder ersetzen könnten. „Betrachtet man die Entwicklung, könnten wir schon bald für Patienten weitere Therapieoptionen anbieten“, so der Chair Prof. Dr. Andreas Tiede, Hannover.
Da Hämophilie monogenetisch verursacht ist, ist diese seltene Erkrankung bereits seit einiger Zeit im Fokus der gentherapeutischen Forschung. „Wir haben die Hoffnung, mit Hilfe der Gentherapie für eine Zeit lang auf die dauerhafte, prophylaktische Faktorgabe zukünftig verzichten zu können“, fasste Prof. Johannes Oldenburg, Bonn, den Status zusammen. Ein maßgeblicher Ansatz der Gentherapie ist es, fehlerhafte Gene zu ersetzen, die Genaddition. Dabei wird eine gesunde Kopie des defekten Gens bei Hämophilie-PatientInnen mit Hilfe eines Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektors bevorzugt in Leberzellen eingeschleust, die daraufhin FVIII bzw. FIX produzieren können. Eine langfristige körpereigene Expression des fehlenden oder abnormalen Gerinnungsfaktors ist eine attraktive Alternative zu den derzeitigen Substitutionstherapien, da regelmäßige Faktorinjektionen reduziert oder gänzlich vermieden werden könnten. Verabreicht wird diese Therapieform einmalig durch eine Infusion.


Praktische Anforderungen der Gentherapie

Vor einer möglichen Gentherapie, berichtete Prof. Oldenburg, steht aufgrund der Komplexität dieser Behandlung immer die ausführliche Beratung der Patientin bzw. des Patienten hinsichtlich der möglichen Risiken und der erforderlichen Nachsorge: „Die Patientin bzw. der Patient muss seine Lebensführung mittelfristig auf die Gentherapie einstellen können, um einen möglichen Behandlungserfolg zu gewährleisten. Hierzu gehört der Verzicht auf Alkohol, die kurzfriste Verschiebung eines möglichen Kinderwunsches und die Bereitschaft für das lebenslange Follow-up. Ein wesentlicher Teil der PatientInnen wird zudem vorübergehend eine immunsuppressive Therapie erhalten müssen.“
Limitiert ist die Einsatzmöglichkeit einer solchen Gentherapie, wenn der Körper aufgrund einer präexistierenden Immunität gegen Adeno-assoziierte Viren Antikörper gegen den Vektor besitzt – ebenso bei bestehender Lebererkrankung oder aktueller oder früherer Hemmkörperentwicklung.


Gentherapie bei Kindern

Welche Vorteile der Einsatz einer Gentherapie speziell bei jungen hämophilen PatientInnen hätte, erläuterte Dr. Martin Olivieri, München: „Gerade Kinder und ihre Familien haben oft Schwierigkeiten mit der langfristigen Akzeptanz der Prophylaxe und fühlen sich durch die Therapie eingeschränkt und belastet. Eine einmalig durchgeführte Gentherapie könnte daher bereits im Kindesalter die Krankheitslast mindern und die Lebensqualität verbessern.“ Bei Kindern liegen seltener neutralisierende Antikörper gegen AAV vor, die Leber ist meist noch unbelastet. Bisher konzentrierte sich die klinische Entwicklung jedoch auf erwachsene PatientInnen, denn die Erstellung des Studiendesigns für den Gentherapieeinsatz bei Kindern bedarf eines längeren Vorlaufs.
Der Pädiater ging auch auf Herausforderungen ein, die eine gentherapeutische Behandlung bei Kindern und Jugendlichen mit sich bringen könnte. Dazu gehören unter anderem ein eventuelles Integrationsrisiko des therapeutischen Gens ins Genom der Patientin bzw. des Patienten und das nicht abgeschlossene Leberwachstum. Die häufige Zellteilung in jungen Jahren führt zu einer Verdünnung der Transgen-Expression. Dadurch sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass eine einmalige Behandlung ein Leben lang anhält. Durch eine Immunantwort auf die erste Therapie könnte sich eine zweite Behandlung mit dem gleichen Vektor ausschließen. „Auch gibt es Bedenken und Fragen seitens der Patienten und ihrer Eltern, denen vor dem Einsatz der Gentherapie bei Kindern begegnet werden müssen“, erklärte Dr. Olivieri anhand einer jüngst veröffentlichten Befragung betroffener Familien.


Verbesserung der Thrombingenerierung durch Anti-TFPI-Inhibitoren

Eine weitere, nicht faktor-basierte therapeutische Option zur Behandlung der Hämophilie befindet sich in der Entwicklung und wird derzeit in klinischen Studien geprüft. Die so genannten Anti-TFPI-Therapeutika richten sich gegen den Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI), ein natürlicher Gegenspieler der Gerinnung. Es handelt sich hierbei um monoklonale Antikörper, die spezifisch an das TFPI binden und damit die Gerinnung bei Patienten mit Hämophilie verbessern können. Auch Patienten mit Hemmkörpern gegen die Faktorbehandlung oder bei denen eine Gentherapie nicht in Frage kommt, könnten von dieser Behandlungsoption profitieren. „Das Thromboserisiko unter Anti-TFPI muss genau angeschaut werden, dazu brauchen wir belastbare Studienergebnisse. Aber bis jetzt ist die Nutzen-Risiko-Bewertung eher positiv“, so Dr. Katharina Holstein, Hamburg.

Quelle: Pfizer


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